FAQ по антипсихотической терапии Романа Беккера
[spoiler]FAQ по антипсихотической терапии
Q: Что такое антипсихотики?
A: Антипсихотики - это препараты, основным свойством которых является способность оказывать специфическое влияние на продуктивную психопатологическую симптоматику (в частности, галлюцинации и псевдогаллюцинации, бред, расстройства поведения, нарушения мышления, манию). В настоящее время ряд антипсихотиков условно представлен двумя поколениями.
Современные т.н. атипичные антипсихотики, или антипсихотики второго поколения, также влияют на депрессивную и/или негативную симптоматику (апато-абулию, эмоциональное уплощение и др) и отчасти на когнитивные нарушения при шизофрении.
Ранее применявшееся название "нейролептики" является некорректным, так как нейролепсия является нежелательным побочным эффектом, развивающимся при применении некоторых (не всех и не в любых дозах) антипсихотиков, прежде всего типичных, и прежде всего в высоких дозах. При этом способность вызывать нейролепсию вовсе не является обязательной для наличия у препарата антипсихотической активности, а нейролепсия вовсе не является обязательной для достижения АП эффекта в клинической практике, как показывает опыт применения современных атипичных антипсихотиков. Более того, сам термин "нейролепсия" является некорректным для обозначения экстрапирамидных побочных эффектов и используется, как правило, в анестезиологии (относится к нейролептаналгезии).
Ещё ранее для описания этой группы препаратов применялся термин "большие транквилизаторы" или "атарактики", который ещё менее адекватен: седация и атараксия ("отсутствие эмоций") является неспецифическим и нежелательным побочным эффектом антипсихотической терапии, и вовсе не обязательна для достижения антипсихотического эффекта, что показывает опыт применения высокопотентных неседативных антипсихотиков.
Ссылки по теме:
Are second generation antipsychotics a distinct class? (+)
Q: Каковы конечные цели психофармакотерапии?
A: Конечная цель любого лечения психического больного - улучшение качества его жизни, его социальной и профессиональной адаптации, максимально возможное возвращение человека к прежней жизни, возобновление обучения, профессиональной деятельности, семейных отношений и т.д. Перед выбором любого метода лечения необходимо всегда взвешивать и сопоставлять потенциально возможную пользу от лечения и потенциальные побочные явления, которые могут значительно усугубить состояние больного, и сделать его качество жизни хуже.
Q: Какие симптомы являются симптомами-мишенями (target symptoms) для антипсихотической терапии?
A: Прежде всего это продуктивная психопатологическая симптоматика (бред, галлюцинации и псевдогаллюцинации, иллюзии, нарушения мышления, расстройства поведения, возбуждение и агрессивность психотической этиологии, навязчивости, мания), тревога психотической этиологии. В случае атипичных антипсихотиков симптомами-мишенями являются также депрессивные симптомы и негативная, дефицитарная симптоматика (апато-абулия, уплощённый аффект, аутизм, десоциализация и др.).
Q: Правда ли, что всегда нужно добиваться полного подавления или максимально глубокой редукции продуктивной психопатологической симптоматики (галлюцинаций, бреда, навязчивостей и др.), даже ценой тяжёлых побочных эффектов, значительного снижения качества жизни, ценой нарастания вторичной негативной симптоматики? Верно ли, что именно глубиной подавления продуктивной симптоматики определяется дальнейший прогноз болезни?
A: Нет, это неверно. Во-первых, полное подавление или глубокая редукция продуктивной симптоматики не всегда достижимо у конкретного больного вообще, и тем более не всегда достижимо без неприемлемого снижения качества жизни, без тяжёлых побочных эффектов или выраженной поведенческой токсичности антипсихотика, приводящей к нарастанию дефекта и к ухудшению социализации больного. Часто более реалистичной целью является такая редукция продуктивной симптоматики, при которой сохраняющаяся остаточная психопродукция не влияет на поведение больного и его повседневную жизнь, не нарушает его социальной адаптации, не мешает ему учиться, работать, общаться с другими людьми, не модулирует его аффект, а сам больной критичен к этим явлениям и в состоянии их игнорировать или не замечать, или научается справляться с ними (на уровне "могу приказать голосам заткнуться").
И хотя по возможности более глубокое подавление психопродукции, безусловно, очень важно, и к нему следует стремиться, но оно не должно и не может быть ни самоцелью, ни единственным, ни даже главным мерилом эффективности антипсихотической терапии. Более важно общее качество жизни, социальная и профессиональная адаптированность больного, сохранность его личности, отсутствие выраженных дефицитарных и когнитивных нарушений. Прогноз болезни, как установлено в настоящее время, зависит не только и не столько от глубины подавления психопродукции, сколько от общего качества ремиссии и качества реабилитационных мероприятий, от уровня социализации и профессиональной адаптации больного, от устранения эмоционально-дефицитарных и когнитивных нарушений наряду с продуктивными.
Мнение об исключительной важности подавления психопродукции любой ценой сформировалось в те времена, когда в арсенале психиатров были только типичные антипсихотики, и о возможности фармакологического устранения не только продуктивной, но и негативной и когнитивной симптоматики ещё не было известно, а лечение психозов было невозможно без существенного снижения качества жизни и без выраженных побочных явлений и поведенческой токсичности, без привнесения в картину болезни вторичной ятрогенной дефицитарной симптоматики.
Q: Всегда ли при психозах необходимо назначение антипсихотиков? Иными словами - всегда ли диагноз той или иной формы психоза автоматически влечёт назначение антипсихотиков?
A: Нет.
Q: Означает ли название "антипсихотики", что эти препараты предназначены исключительно для лечения психотических расстройств и не могут быть применены ни для каких иных расстройств?
А: Нет, не означает. В малых дозах некоторые антипсихотики применяются как противорвотные средства (галоперидол, трифлуоперазин, перфеназин и др.), некоторые другие - как промоторики ЖКТ и вспомогательные препараты при лечении гастритов, язв желудка и двенадцатиперстной кишки, синдрома раздражённой толстой кишки, хронических запоров, рефлюкс-эзофагита, дискинезий желчевыводящих путей (сульпирид). Антипсихотики также эффективны при ОКР в дополнение к серотонинергическим антидепрессантам, как средства II линии (при неэффективности или недостаточной эффективности монотерапии серотонинергическими антидепрессантами - СИОЗС, СИОЗСиН, кломипрамином).
Antipsychotic augmentation of serotonergic antidepressants in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis of the randomized controlled trials (+)
A systematic review: antipsychotic augmentation with treatment refractory obsessive-compulsive disorder (полный текст -)
A Review of Antipsychotics in the Treatment of Obsessive Compulsive Disorder (+)
Атипичные антипсихотики и некоторые из типичных антипсихотиков (прежде всего обладающие собственной антидепрессивной активностью или хотя бы минимальной депрессогенностью) могут быть также применены для потенцирования действия антидепрессантов при резистентных депрессиях или при биполярной депрессии (при которой монотерапия антидепрессантами без добавления нормотимиков и/или атипичных антипсихотиков изначально малоэффективна или вовсе неэффективна), при психотической депрессии (при которой монотерапия антидепрессантами без антипсихотиков также малоэффективна или вовсе неэффективна).
Однако широко распространённая практика назначения малых доз "больших" антипсихотиков (типа трифлуоперазина, перфеназина, флупентиксола) или так называемых "мягких", "малых" антипсихотиков (типа тиоридазина, алимемазина) с целью неспецифической седации или в качестве "вегетостабилизаторов" и заменителей бензодиазепиновых транквилизаторов при невротических и тревожных расстройствах, паническом расстройстве, различных специфических фобиях, социофобии не оправдана и не рекомендуется современными руководствами. Не существует никаких доказательств наличия у этих препаратов специфической противотревожной, антипанической или антифобической активности, и их эффективность в отношении панического расстройства, тревожных расстройств или фобий либо вообще не оценивалась в РКИ, либо не получила подтверждения в них. Неспецифическая седация не равна противотревожному, антипаническому или антифобическому эффекту.
Q: Верно ли то, что атипичные антипсихотики вообще никогда не вызывают экстрапирамидных расстройств (ЭПС), поэтому выделены в отдельную группу?
A: Нет. В таком случае эта группа состояла бы только из клозапина и, возможно, кветиапина. В действительности атипичные антипсихотики в обычных терапевтических дозах лишь вызывают ЭПС реже типичных, но не полностью лишены этой способности. В настоящее время нет консенсуса по поводу определения "атипичный антипсихотик (нейролептик)", и также нет консенсуса по поводу того, какие препараты относить к этой группе. Возможно, на данный момент более точно было бы называть препараты из ряда: клозапин, кветиапин, зипрасидон, оланзапин, сертиндол, рисперидон, палиперидон и т.д. антипсихотиками второго поколения (second generation antipsychotics - SGA).
Такой препарат, как арипипразол, в настоящее время стоит несколько особняком, т.к. имеет весьма отличный и от других SGA механизм действия. Учитывая, что в настоящее время проходят клинические испытания ещё несколько антипсихотических средств с отличающимся механизмом действия, то, возможно, сам термин "атипичные антипсихотики" уйдёт в прошлое и сохранится лишь градация по поколениям - антипсихотики третьего поколения и т.д.
Некоторые специалисты предлагают уже сегодня называть новые атипичные антипсихотики арипипразол и зипрасидон, в отличие от ранее синтезированных атипичных антипсихотиков не обладающие диабетогенностью и не дающие прибавки массы тела, "антипсихотиками третьего поколения" или "атипиками второго поколения".
Ссылки по теме:
Atypicality of Atypical Antipsychotics
Q: Верно ли, что ЭПС вызывают только антипсихотики?
A: Нет. Довольно много лекарственных препаратов являются антагонистами дофаминовых рецепторов подтипа D2 и способны проникать через ГЭБ. Например, антагонистами D2-рецепторов являются так называемые прокинетики: метоклопрамид (Церукал), домперидон (Мотилиум), итоприд (Ганатон) и др. Резерпин и тетрабеназин приводят к истощению запасов дофамина в депо и также могут вызывать лекарственный паркинсонизм и/или акатизию.
Другие вещества могут опосредованно угнетать дофаминовую медиацию и также вызывать ЭПС и/или акатизию. Например, антидепрессанты из классов СИОЗС (флуоксетин, сертралин и др.) и СИОЗСиН (венлафаксин, дулоксетин). Способностью вызывать или усиливать паркинсонизм обладают также блокаторы кальциевых каналов V типа циннаризин (Стугерон) и флунаризин, противосудорожные препараты из подгруппы сукцинимидов - этосуксимид (Суксилеп) и морсуксимид. Акатизию и стереотипные движения способны вызывать амфетамины, кокаин.
Q: Правда ли, что единственным отличием атипичных антипсихотиков от типичных является отсутствие или меньшая частота и выраженность ЭПС?
А: Нет, это неверно. В действительности атипичные антипсихотики также отличаются от типичных большей эффективностью в отношении депрессивной и негативной (дефицитарной, дефектной) симптоматики, такой, как апатия, абулия, уплощение аффекта, аутизм, десоциализация, и, возможно, также большей эффективностью в отношении когнитивных нарушений при шизофрении. Атипичные антипсихотики также сами не дают или дают мало так называемой вторичной негативной симптоматики (нейролептик-индуцированного дефицитарного синдрома - NIDS), реже вызывают или совсем не вызывают нейролептическую депрессию.
К тому же, как показал ряд исследований, атипичные антипсихотики обеспечивают более высокую комплаентность больных к лечению (больные охотнее соглашаются на продолжение терапии и реже её бросают), и нередко приводят к уменьшению потребления больными табака, алкоголя и психоактивных веществ (возможно, вследствие влияния на депрессивную симптоматику).
Ссылки по теме:
EPS profiles: the atypical antipsychotics are not all the same (+)
Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? (+)
Q: Правда ли, что типичный антипсихотик в сочетании с адекватной коррекцией ЭПС не отличается по конечному результату лечения, по переносимости больными и по уровню комплаентности к лечению от атипичного?
A: Нет, это не так. Никакая, даже самая лучшая, коррекция ЭПС не способна сделать из типичного антипсихотика атипичный, и не способна устранить все ассоциированные с применением типичных антипсихотиков проблемы, такие, как вторичная (нейролептик-индуцированная) негативная симптоматика, нейролептическая депрессия, первичная нейролептическая дисфория, малая эффективность или вовсе неэффективность типичных антипсихотиков в отношении первичной негативной и депрессивной симптоматики, а также когнитивных нарушений при шизофрении.
Хорошая коррекция ЭПС при лечении типичными антипсихотиками действительно повышает комплаентность больных к лечению и переносимость типичных антипсихотиков, а также уменьшает проявления нейролептической депрессии и некоторые из проявлений вторичного нейролептического дефекта (в частности, апатию и адинамию), но уровень комплаентности и итоговое качество жизни больных всё же остаются значимо ниже, чем при применении современных атипичных антипсихотиков. Конечный результат лечения с точки зрения интеграции больного в общество (ресоциализации) и редукции первичной негативной и аффективной симптоматики также оказывается значимо хуже.
Кроме того, при оценке потенциальной терапевтической эффективности длительного лечения типичными антипсихотиками следует иметь в виду, что для этих препаратов ЭПС и поведенческая токсичность (апато-абулия, адинамия) являются дозо-ограничивающей (дозо-лимитирующей) токсичностью. Многим больным просто невозможно дать эффективную для них дозу типичного антипсихотика из-за трудно переносимых или вовсе непереносимых экстрапирамидных побочных явлений или неприемлемой поведенческой токсичности.
Следует также учитывать, что препараты, применяемые для коррекции экстрапирамидных побочных явлений, сами имеют достаточно серьёзные побочные эффекты (так, центральные холинолитики могут нарушать память и ухудшать когнитивные показатели больных, некоторые бета-блокаторы могут вызывать депрессию и давать сердечно-сосудистые побочные явления - гипотензию, брадикардию, и т.д.). Поэтому при оценке потенциального эффекта лечения типичными антипсихотиками, качества жизни больного на них и долгосрочных последствий такого лечения необходимо включать в интегральную оценку также собственные побочные эффекты корректоров побочных эффектов антипсихотиков, сопутствующее снижение качества жизни и неудобство приёма нескольких видов препаратов вместо одного, и возможное вследствие этого снижение комплайнса. По этим параметрам атипичные антипсихотики в таких дозах, при которых проявляется их атипичность и не возникают ЭПС, не требуются корректоры - имеют неоспоримое преимущество.
Q: Правда ли, что атипичные антипсихотики не способны оборвать психоз и не пригодны для лечения и купирования острых психотических состояний и годятся лишь для поддерживающей терапии после купирования острого состояния? Правда ли, что лечение острых психозов следует начинать типичными антипсихотиками и лишь потом переводить на атипичные?
A: Нет, это неверно. Это ошибочное мнение сформировалось в период, когда из атипичных антипсихотиков был доступен только рисперидон, не обладающий достаточной седативной активностью, а затем в течение длительного времени по причинам технического и фармакоэкономического характера были недоступны инъекционные формы атипичных антипсихотиков (оланзапина, зипрасидона). В тот период по техническим причинам не существовало иного выбора, кроме как начинать лечение агрессивных, островозбуждённых или некомплаентных к пероральному приёму лекарств больных с применения инъекционных форм высокопотентных типичных антипсихотиков.
В настоящее время доступно большое количество различных атипичных антипсихотиков, и доступны инъекционные формы некоторых из них (оланзапина, зипрасидона), обеспечивающие быстрое наступление адекватного неспецифического седативного эффекта в первые часы и дни. Поэтому в настоящее время можно начинать лечение острых психозов, особенно у первичных больных, сразу с применения атипичного антипсихотика, даже в случае агрессивного поведения больного, наличия выраженного возбуждения или некомплаентности к пероральному приёму лекарств. При наличии же комплайнса к пероральному антипсихотическому лечению задача ведения острого больного ещё более облегчается и выбор антипсихотиков, доступных для применения, расширяется. Современные руководства по психофармакотерапии рекомендуют даже в острых состояниях и при выраженном возбуждении прежде всего начинать с применения атипичных антипсихотиков, комбинируя их в случае необходимости с транквилизаторами, седативными антигистаминами и/или нормотимиками. Особенно важным это представляется для первичных больных. Типичные же антипсихотики при этом следует резервировать для больных, которым не помогают атипики, или у которых атипики вызывают неприемлемые побочные эффекты не экстрапирамидного профиля (например, метаболические), а также для случаев, когда атипичные антипсихотики недоступны по финансовым, организационным и иным объективным причинам.
Начало лечения больного в остром состоянии сразу с атипичного антипсихотика позволяет избежать в дальнейшем проблем, связанных с трудностями перевода с типичного антипсихотика на атипичный и с риском обострения при переводе, а также с неясностью в вопросе, эффективен ли данный конкретный атипичный антипсихотик у данного конкретного больного (поскольку на фоне выраженной редукции или полного обрыва психоза, достигнутых ранее на типичном нейролептике, может быть неясно, помогает ли этому больному атипик или нет - не с чем сравнивать). Начало лечения больных в остром состоянии сразу с атипика позволяет также избежать проблем, связанных с острыми дискинезиями, акатизией и лекарственным паркинсонизмом, возможного развития нейролептической депрессии или инверсии фазы из мании в депрессию, формирования у пациента негативного отношения к психиатрам и психиатрии в целом, к лекарствам и лечению, нарастания и усугубления дефицитарной и когнитивной симптоматики.
Q: Правда ли, что типичные антипсихотики эффективнее атипичных при купировании продуктивной психопатологической симптоматики (галлюцинаций, бреда, расстройств мышления и поведения), и что преимущество атипичных антипсихотиков выявляется лишь в доменах негативной, депрессивной и когнитивной симптоматики?
A: Нет, это не так. Исследования показывают, что типичные и атипичные антипсихотики имеют сравнимую или примерно эквивалентную (в пределах статистической достоверности исследований) эффективность по домену продуктивной симптоматики. При этом нет даже числового тренда в пользу преимущества типичных антипсихотиков над атипичными по домену продуктивной симптоматики. В то же время атипичные антипсихотики действительно имеют статистически достоверное преимущество по эффективности в доменах негативной, депрессивной и когнитивной симптоматики.
Q: Утверждение о том, что атипичные антипсихотики не уступают антипсихотикам первого поколения при купировании острых состояний и в отношении продуктивной симптоматики противоречит и моему личному клиническому опыту, и опыту моих коллег! Типичные нейролептики эффективнее атипичных для купирования острых состояний и быстрее купируют продуктивную симптоматику! Как может быть, чтобы РКИ столь грубо противоречили моим личным наблюдениям?
A: Типичные антипсихотики, особенно в высоких дозах, быстро вызывают выраженную адинамию, апатию, абулию и неспецифический седативный эффект, и на этом фоне поведение больного начинает казаться "более упорядоченным". Заторможенный и апатичный больной, по понятным причинам, меньше предъявляет жалоб на голоса, зрительные и иные галлюцинации, меньше высказывает бредовых идей и в целом "меньше отсвечивает", что, несомненно, кажется более удобным в отделении. К тому же больные, получающие типичные антипсихотики или завышенные дозы атипичных антипсихотиков, особенно при неадекватной и недостаточной коррекции ЭПС и других побочных эффектов, нередко склонны к диссимуляции из страха, что врач, обнаружив голоса или бред, ещё увеличит дозу антипсихотика. Однако не следует путать эти неспецифические и на самом деле нежелательные побочные эффекты с истинным антипсихотическим эффектом, который у типичных антипсихотиков в среднем не лучше. Кроме того, личный опыт не может служить доказательством чего бы то ни было: в отсутствие двойного слепого контроля врач или исследователь, исповедующий определённую парадигму, нередко видит то, что хочет видеть, а не то, что есть на самом деле.
Q: Существуют ли антипсихотики, которые избирательно влияют на определённую психотическую симптоматику (т.е., например, бред, галлюцинации и т.п.)?
A: Современные представления базируются на том, что классические антипсихотики отличаются потентностью (необходимыми для получения АП эффекта дозами), профилем связывания с различными рецепторами и вытекающим из профиля связывания и особенностей фармакокинетики спектром побочных действий. Не существует никаких заслуживающих внимания подтверждений того, что например, трифлуоперазин лучше редуцирует бредовую симптоматику, галоперидол - галлюцинаторную, а перициазин обладает особой эффективностью в отношении нарушений поведения и т.п. Однако именно эти не имеющие никакого научного обоснования воззрения, базирующиеся на умозрительных построениях Г.Я.Авруцкого, послужили теоретической основой для широкого распространения необоснованной полинейролепсии в странах бывшего СССР.
Q: Правда ли, что антипсихотик А (палиперидон, зуклопентиксол, оланзапин, амисульприд, нужное подставить в зависимости от визитов медпредставителей фирм) эффективнее антипсихотика Б (зипрасидона, оланзапина, флупентиксола, нужное подставить) или вообще эффективнее других антипсихотиков (не считая уже известных и описанных выше различий в эффективности типичных и атипичных антипсихотиков как классов, в доменах негативной, аффективной и когнитивной симптоматики)?
A: Не существует никаких научных доказательств того, что какой-либо конкретный антипсихотик в целом статистически эффективнее других антипсихотиков или эффективнее какого-либо другого конкретного антипсихотика, как вообще, так и при каких-либо конкретных расстройствах или группе расстройств. У одного больного может быть эффективнее один антипсихотик, у другого - другой.
Причины этого неизвестны, однако, возможно, связаны с генетически обусловленными различиями в скорости метаболизма тех или иных антипсихотиков, в строении белков, являющихся рецепторными мишенями действия антипсихотиков (D2- и 5-HT2-рецепторов), в количестве и плотности этих рецепторов в различных областях мозга и т.д. и т.п. Подтверждением этого является тот факт, что уже известны генетические маркеры, позволяющие предсказать чувствительность или, напротив, резистентность больного к палиперидону, рисперидону, оланзапину. В будущем, вероятно, нас ожидает открытие ещё большего числа таких генетических маркеров, открывающее возможности для широкой индивидуализации терапии и для назначения антипсихотиков не по эмпирическому принципу, методом тыка и перебора при неэффективности назначенного препарата, а на основании анализов конкретного больного.
Единственным известным исключением из правила о примерно сравнимой эффективности различных антипсихотиков является клозапин. Этот препарат является абсолютным чемпионом по антипсихотической активности и "золотым стандартом" эффективности при резистентных психозах. Клозапин является единственным антипсихотиком, чьё превосходство над другими антипсихотиками имеет строгие научные доказательства (подтверждено в РКИ). При этом клозапин - очень медленный антипсихотик: его АП эффект при хронических резистентных психозах может развёртываться до 6 месяцев терапии, и оценка полноты его терапевтического эффекта при хронических психозах ранее этого срока является ошибкой.
Q: Но если клозапин в среднем эффективнее других антипсихотиков, то почему бы не назначать клозапин всем больным с психозами, включая первичных?
A: Профиль безопасности данного препарата не соответствует требованиям, предъявляемым к препаратам первой и второй линии выбора. Клозапин является потенциально гематотоксичным препаратом, вызывающим в 1-2% случаев потенциально смертельные агранулоцитозы (разработан генетический тест, позволяющий уточнить риски агранулоцитоза: PGxPredict:CLOZAPINE test). Кроме того, он вызывает значительные метаболические нарушения (прибавку массы тела, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе или инсулинорезистентность тканей, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, сахарный диабет), причём вызывает их чаще любых других атипичных антипсихотиков, включая оланзапин. Для клозапина и оланзапина показаны генетические механизмы предрасположенности к метаболическим нарушениям, связанные с полиморфизмом промоутера гена, отвечающего за структуру 5-HT2C рецептора.
The 5-HT2C receptor and antipsychotic-induced weight gain - mechanisms and genetics
Неблагоприятное влияние ожирения, сахарного диабета и гиперхолестеринемии на общее состояние здоровья, качество и продолжительность жизни, вероятность развития артериальной гипертензии, раннего атеросклероза и сердечно-сосудистых катастроф (инфарктов, инсультов, тромбоэмболий) общеизвестно. Помимо этого клозапин обладает наиболее мощным седативным и достаточно сильным гипотензивным действием, а также выраженным антихолинергическим действием: вызывает сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, нарушения мочеиспускания, что также является ограничением для его применения.
Клозапин также обладает кардиотоксичностью, и способен вызывать миокардиты, перикардиты, сердечные аритмии (включая жизнеопасные), синдром внезапной смерти, необъяснимые кардиалгии, кардиомиопатию. Вероятность возникновения кардиологических осложнений показана на уровне 0,7-1,2%, потенциально опасных для жизни - не более 0,2%.
Clozapine-induced myocarditis: role of catecholamines in a murine model
Adverse cardiac effects associated with clozapine
Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003
Указанные риски являются неоправданными для пациентов, у которых не исчерпаны резервы подбора других антипсихотиков. Риски, связанные с назначением клозапина, могут быть оправданными у истинных полирезистентных пациентов, у которых должным образом испробованы другие атипичные антипсихотики и несколько типичных антипсихотиков из разных химических классов. Но и в этом случае следует тщательно взвешивать риск и соотносить его с возможной пользой от назначения клозапина, а также проводить в ходе терапии соответствующий мониторинг и другие мероприятия, направленные на снижение рисков.
Q: Означает ли более высокая в среднем (по статистическим данным РКИ) эффективность клозапина, что если резистентному больному не помог (или не помогает) клозапин, то ему уже ничего из антипсихотиков не поможет?
A: Нет, не означает. Во-первых, далеко не все из "резистентных" больных, оказавшихся в итоге на клозапине, являются истинно резистентными. Причинами кажущейся резистентности к антипсихотикам могли быть врачебные ошибки (завышение или занижение необходимых больному доз НЛ, полинейролепсия, недостаточное купирование акатизии и ЭПС, метания и непоследовательность в терапии, слишком малая продолжительность курса до оценки эффекта) или гормональные, органические или церебрососудистые нарушения у больного. В этих случаях коррекция выявленных нарушений или исправление ошибок в терапии могут помочь преодолеть резистентность, даже если больному не помог клозапин.
Кроме того, даже при истинной резистентности к клозапину и ряду других антипсихотиков больной может дать хороший клинический ответ на ещё не испробованный ранее атипичный антипсихотик (например, оланзапин, зипрасидон, рисперидон, арипипразол или кветиапин) или на типик, если типики ранее не применялись.
Q: Правда ли, что полинейролепсия лучше и эффективнее монотерапии одним нейролептиком?
A: Нет, неправда - РКИ этого не только не подтвердили, но и показали, что сочетание двух и более НЛ способно снижать антипсихотический эффект по сравнению с применением адекватной дозы одного из них, протрагировать психоз и удлинять сроки пребывания в стационаре, а также увеличивать количество побочных эффектов (экстрапирамидных и иных) и осложнений терапии. Монотерапия сегодня декларируется большинством авторитетных руководств, как "золотой стандарт" антипсихотической терапии.
Ссылки по теме:
The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT): Updated Treatment Recommendations 2003
The Texas Medication Algorithm Project (TMAP) schizophrenia algorithms (полный текст будет в депозитарии)
Treatment of schizophrenia 1999. The expert consensus guideline series (полный текст будет в депозитарии)
Expert consensus guidelines for optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders
Antipsychotic monotherapy and polypharmacy in the naturalistic treatment of schizophrenia with atypical antipsychotics
Cost of antipsychotic polypharmacy in the treatment of schizophrenia
Antipsychotic dose: from research to clinical practice
Q: Значит ли это, что полинейролепсии следует избегать всегда и во всех случаях?
A: Нет, не значит. Существуют ограниченные клинические ситуации, когда полинейролепсия бывает оправдана и, возможно, может дать бОльший эффект, чем монотерапия одним НЛ.
В качестве примера можно привести клинический случай, когда резистентный больной получает антипсихотические дозы клозапина (300-900 мг), и при этом антипсихотический эффект клозапина остаётся недостаточным, несмотря на максимально переносимые дозы клозапина и достаточную продолжительность терапии (не менее 6 мес.).
В таких случаях иногда помогает добавление к клозапину небольших доз селективного D2-блокатора (например, галоперидола, сульпирида) или D2/5-HT2 блокатора (рисперидона) с целью повышения процента занятости D2-рецепторов. При этом некоторые исследования показали, что АП эффект подобного сочетания может увеличиться по сравнению с монотерапией. Однако этого не следует делать с самого начала - вначале должна быть испробована монотерапия клозапином (а до неё, согласно принятым алгоритмам, другие атипичные и типичные антипсихотики).
Следует учитывать, что нередко данные о выгодах комбинированной терапии носят ограниченный, сомнительный или противоречивый характер.
Ссылки по теме:
Combination of "atypical" antipsychotic medication in the management of treatment-resistant schizophrenia and schizoaffective disorder (полный текст будет в депозитарии)
Antipsychotic combination therapy in schizophrenia. A review of efficacy and risks of current combinations (полный текст будет в депозитарии)
Q: Но утверждение, что полинейролепсия менее эффективна, чем монотерапия, противоречит и моему опыту, и опыту моих коллег! Я регулярно вижу, что на комбинации галоперидола с хлорпромазином и/или трифлуоперазином (вариант: галоперидола с зуклопентиксолом, зуклопентиксола с рисперидоном, нужное подставить) больные купируются и выходят из психоза быстрее, чем на монотерапии! Как может быть, чтобы РКИ столь грубо противоречили моему личному опыту и опыту моих коллег?
A: Полинейролепсия приводит к эффективному завышению доз антипсихотиков в пересчёте на общий хлорпромазиновый эквивалент (особенно с учётом фармакокинетических взаимодействий, повышения концентраций антипсихотиков в результате взаимного замедления метаболизма во многих из подобных комбинаций). Поэтому всё, что сказано по поводу кажущейся более высокой эффективности завышенных доз антипсихотиков по сравнению со стандартными и по поводу склонности некоторых врачей путать неспецифическую седацию и моторное связывание от высоких доз НЛ с истинным антипсихотическим эффектом, в равной мере относится и к полинейролепсии.
Q: Можно ли комбинировать типичный антипсихотик (например, галоперидол или зуклопентиксол, трифлуоперазин) с атипичным (например, оланзапином, кветиапином или рисперидоном) или с близким к атипичному препаратом (флупентиксолом, амисульпридом) в расчёте на то, что типичный антипсихотик отработает по психопродукции, а атипичный (или близкий к атипичному) - по негативной симптоматике?
A: Нет, это не имеет никакого смысла. Сочетание типичного антипсихотика с атипичным уничтожает все преимущества атипичности последнего (низкую частоту ЭПС, отсутствие или малую выраженность вторичной негативной симптоматики, нейролептической депрессии, способность работать по первичной негативной, депрессивной и когнитивной симптоматике). При этом никакого дополнительного положительного эффекта по негативной симптоматике по сравнению даже с монотерапией типиком получить нельзя. Напротив, вторичный нейролептический дефект при таком сочетании лишь усугубляется за счёт более высокой суммарной степени D2-блокады и за счёт нередких при таком сочетании неблагоприятных фармакокинетических взаимодействий с повышением концентрации типика.
В отношении же продуктивной симптоматики атипичные антипсихотики в среднем не уступают типичным. Поэтому никакой необходимости добавлять типичный антипсихотик к атипичному для улучшения эффекта на продуктивную симптоматику нет.
Вместе с тем, в начале терапии при выраженном возбуждении, тревоге, агрессивности можно начинать лечение с типичного антипсихотика с последующим переводом на атипичный, или параллельно давать типичный (в среднем более быстрый) и атипичный (более медленный), с тем, чтобы эффект развился быстрее. Также можно на фоне лечения атипичным антипсихотиком эпизодически давать или подкалывать, особенно в начале (до полного развёртывания АП эффекта) типичный АП при обострениях, прорывах тревоги, возбуждения или психотической симптоматики. Однако не следует вести на комбинации типика и атипика в постоянном режиме с самого начала.
Q: Можно ли применять низкопотентный седативный антипсихотик (например, хлорпромазин или левомепромазин, хлорпротиксен, клозапин, кветиапин) в дополнение к высокопотентному антипсихотику (типа галоперидола, трифлуоперазина, рисперидона) для достижения неспецифической седации, для более быстрого купирования острого психомоторного возбуждения, тревоги, страха, беспокойства, агрессивности?
A: Нет, такая практика весьма нежелательна и не рекомендуется современными руководствами по психофармакотерапии, в частности, из-за увеличения риска нежелательных побочных эффектов низкопотентных антипсихотиков, таких, как гипотензия, чрезмерная седация, усиление ЭПС. А также из-за риска нежелательных лекарственных взаимодействий (повышения концентрации высокопотентного НЛ в крови) и из-за неблагоприятного влияния полинейролепсии на продолжительность психоза и эффективность терапии по сравнению с монотерапией.
Гораздо лучше и правильнее использовать для неспецифической седации, в ожидании начала антипсихотического действия высокопотентных НЛ, не седативные нейролептики, а высокопотентные бензодиазепиновые транквилизаторы (типа феназепама, клоназепама, диазепама), седативные антигистамины (димедрол, супрастин, гидроксизин), нормотимики - в частности вальпроаты и др.
Вместе с тем, практика применения дополнительных седативных антипсихотиков для неспецифической седации допустима и оправданна в случае отсутствия высокопотентных транквилизаторов, седативных антигистаминов и нормотимиков, или их недостаточной эффективности. И такая практика представляет собой меньшее зло по сравнению с применением в седативных целях завышенных доз высокопотентных НЛ, приводящих к развитию острых дискинезий, вторичной негативной симптоматики, тяжёлой акатизии или акинезии, нейролептической депрессии. Однако применение низкопотентных седативных НЛ для этой цели должно быть ограниченным во времени и минимальным по дозам (только с неспецифически-седативной целью и только до развития антипсихотического и специфического седативного эффекта высокопотентных НЛ).
Q: Всегда ли высокие дозы антипсихотиков эффективнее стандартных (минимальных или средних антипсихотических)?
A: Отнюдь нет. Завышенные дозы НЛ часто приводят к развитию компенсаторной гиперчувствительности D2 рецепторов и к компенсаторному усилению биосинтеза и кругооборота дофамина, и как следствие - к вторичной ятрогенной резистентности к НЛ. В ряде РКИ было показано, что завышенные дозы НЛ не усиливают АП эффект и не ускоряют его наступление, а, наоборот, пролонгируют психоз и удлиняют сроки госпитализации, и кроме того, увеличивают частоту побочных эффектов (ЭПС, гипотензии, чрезмерной седации и др.) и вероятность тяжёлых осложнений психофармакотерапии, затрудняют социальную и профессиональную реабилитацию больных.
Ссылки по теме:
High dose neuroleptics — who gives them and why?
Negative symptoms and neuroleptics in catatonic schizophrenia (полный текст будет в депозитарии)
Q: Утверждение о том, что высокие дозы НЛ не более эффективны, чем стандартные, противоречит и моему личному опыту, и опыту моих коллег! Я регулярно вижу, что на 20 (30, 40...) мг галоперидола больные быстрее купируются и психоз быстрее обрывается, чем на 10..15..20 мг! Как так может быть, чтобы РКИ столь грубо противоречили моему личному опыту и опыту моих коллег?
A: Уже в стандартных дозах типичные антипсихотики занимают достаточный процент D2-рецепторов в мезолимбической и мезокортикальной областях мозга для реализации антипсихотического эффекта. При дальнейшем увеличении доз процент занятости D2-рецепторов в этих областях мозга далее увеличивается нелинейно и незначительно, и истинный антипсихотический эффект сверх определённой дозы либо не растёт вовсе, либо растёт незначительно и не пропорционально увеличению дозы. Однако с увеличением дозы НЛ увеличивается процент занятости других типов рецепторов, опосредующих побочные эффекты НЛ - в частности, неспецифическую седацию и сонливость (H1-гистаминовые рецепторы), гипотензию и мышечную слабость (альфа-1 адренорецепторы). Увеличивается также процент занятости D2-рецепторов в нигростриарной системе, что приводит к усилению скованности и заторможенности, брадикинезии и гипокинезии, вплоть до полной акинезии.
Таким образом, с увеличением дозы НЛ увеличивается неспецифический седативный эффект, а также обусловленное гипотензией, слабостью и скованностью моторное успокоение, которые некоторые врачи ошибочно принимают за истинный антипсихотический эффект. На фоне неспецифической седации, вялости, апатии, сонливости и заторможенности больной действительно может выглядеть более упорядоченным и адекватным. По понятным причинам чрезмерно седатированный больной также предъявляет меньше жалоб на "голоса", галлюцинации, меньше высказывает бредовых идей, даже если они сохраняются практически в первоначальном объёме. Возбуждение, тревога, бессонница или агрессивность при этом действительно купируются быстрее. Такой больной "более удобен" в отделении и "меньше отсвечивает".
Однако неспецифический седативный эффект и моторное успокоение не равны истинному антипсихотическому эффекту, и судить об эффективности той или иной дозы НЛ по первым дням терапии и по уровню обеспечиваемой неспецифической седации и моторного связывания на этой дозе - неправильно и ошибочно.
Ещё одной причиной кажущейся более высокой эффективности повышенных доз НЛ является то, что с ростом концентрации у ряда НЛ, не лишённых холинолитической активности, увеличивается процент занятости М-холинорецепторов и вторично уменьшаются ЭПС, в особенности акатизия, и начинает доминировать акинетико-ригидный синдром, лекарственный паркинсонизм. А так как акатизию легко спутать с психотическим возбуждением и тревогой при обострении психоза, то и уменьшение акатизии с параллельным усилением двигательной заторможенности и скованности может быть ошибочно истолковано как улучшение психического состояния, и привести к неверному суждению о большей эффективности более высокой дозы НЛ.
Q: Значит ли это, что всегда следует сначала использовать низкие (подпороговые, субантипсихотические) дозы НЛ или ограничиваться минимальными антипсихотическими дозами?
A: Нет, не значит. Низкие или заниженные дозы также способствуют пролонгации психоза, его «зашториванию» и инкапсулированию, хронизации и формированию вторичной ятрогенной резистентности к НЛ. Частью врачебного искусства в психиатрии как раз и является умение оптимально выбрать дозу нейролептика в соответствии с клиническим состоянием больного.
Q: Можно ли начинать лечение острых психотических состояний, обострений хронических психозов или первичных больных сразу с введения пролонгированных (депо) инъекционных форм антипсихотиков, или подключать депо-препарат на раннем этапе, до стабилизации и купирования острого состояния?
A: Нет, этого делать нельзя. Перевод на пролонгированный препарат возможен и показан только после стабилизации и купирования острого психотического состояния, и только тогда, когда уже точно известна реакция больного на тот же самый препарат в обычной (непролонгированной) пероральной или инъекционной форме, когда известно, что у данного конкретного больного данный конкретный антипсихотический препарат, во-первых, эффективен, а во-вторых, достаточно хорошо переносится и не вызывает тяжёлых или неприемлемых побочных эффектов, не даёт аллергических реакций.
Начало лечения острого или первичного больного сразу с депо-препарата или чрезмерно раннее подключение депо-форм к терапии чревато ненужной лекарственной нагрузкой на организм больного (например, если выяснится, что именно этот антипсихотик у этого больного неэффективен или недостаточно эффективен, или плохо переносится и даёт неприемлемые побочные эффекты, или если продолжительность действия депо-препарата существенно превысит продолжительность острого состояния или обострения), завышением дозы НЛ, возрастанием риска побочных эффектов и осложнений терапии. В случае, если на депо-препарате возникнет аллергическая реакция или ЗНС, их течение может быть гораздо более затяжным, чем при применении непролонгированных форм антипсихотиков.
Q. Правда ли, что антипаркинсонические препараты из группы центральных холинолитиков, так называемые корректоры (тригексифенидил, бипериден, бензтропин и др.) способны снижать антипсихотический эффект НЛ?
A. Нет, это неверно. В обычных терапевтических дозах (не в дозах, вызывающих спутанность сознания, галлюцинации и делирий) центральные холинолитики не снижают АП эффекта НЛ, а нередко даже приводят к улучшению АП эффекта за счёт купирования акатизии и связанной с ней тревоги, возбуждения и страха, купирования скованности, заторможенности и общей активизации больного, приводящей к уменьшению "загруженности" голосами и бредом, уменьшению вторичной негативной симптоматики и нейролептической депрессии и улучшению социальной адаптации больных.
Q. Правда ли, что тригексифенидил (циклодол) наркогенен и часто вызывает зависимость?
A. Нет, это неверная, хотя и распространённая среди врачей бывшего СССР точка зрения. Потребители психоактивных веществ и наркозависимые не используют циклодол и иные антихолинергические средства или используют лишь эпизодически в экспериментальных целях. Истинная наркотическая зависимость с синдромом абстиненции и непреодолимой тягой к тригексифенидилу если и встречается, то казуистически редко. Тем не менее в психиатрической практике нередко можно наблюдать ситуации, когда пациенты аггравируют симптоматику или же иным обманным путём пытаются получить тригексифенидил. В подавляющем большинстве случаев это свидетельствует о том, что у пациента имеется симптоматика, которая облегчается приемом тригексифенидила, и не только такая, как ЭПС, но и, например, тягостно переживаемая пониженная психическая активность, сниженный фон настроения, на что также может влиять тригексифенидил, за счёт стимулирующего и/или эйфоризирующего действия в небольших дозах. В редких случаях уместно говорить скорее о злоупотреблении, подразумевая, что сложившееся потребление не улучшает качество жизни, и возможно даже ухудшает психическое состояние. Действия врача при подозрениях на злоупотребление тригексифенидилом должны быть направлены на оптимизацию терапии, воздействие на симптоматику (ЭПС, акатизия, депрессия и т.д.), приводящую к нарушениям в приёме корректора, но не на изолированный отказ в назначении или запрет приёма либо назначения данного препарата.
Characterizing anticholinergic abuse in community mental health
Trihexyphenidyl (Artane) abuse in schizophrenic patients
Trihexyphenidyl (Artane) dependence: A controlled investigation between users and abusers
Q. Можно ли вместо центральных холинолитиков-антипаркинсоников использовать в качестве корректоров экстрапирамидных побочных эффектов высокопотентных НЛ психотропные препараты с сильным побочным центральным М-холинолитическим действием, например, амитриптилин, тиоридазин или хлорпромазин, или периферические М-холинолитики из числа способных проникать через ГЭБ (атропин, платифиллин, скополамин)?
A. Нет, этого делать не рекомендуется. Каждый из этих препаратов имеет свои строгие показания (к которым ЭПС от нейролептиков не относятся), и обладает, кроме холинолитического, также ещё целым рядом нежелательных побочных эффектов. Например, у НЛ с холинолитической активностью - седация, гипотензия, усиление ЭПС, прибавка массы тела, у амитриптилина - провокация мании или инверсии фазы из депрессии в манию, провокация быстрого цикла, возможность обострения психоза, седация, гипотензия, прибавка массы тела. Единственным вариантом, когда возможно назначение этих препаратов как корректоров, является недоступность центральных холинолитиков-антипаркинсоников (например, отсутствие циклодола в РФ несколько лет назад).
К тому же следует учитывать возможность неблагоприятных фармакокинетических взаимодействий и повышения концентрации высокопотентного НЛ при таких сочетаниях. Вследствие этого подобная терапия будет требовать более тщательного мониторирования побочных эффектов.
Кроме того, не всякий центральный холинолитик является эффективным антипаркинсоником: антипаркинсонические лекарства значительно эффективнее и избирательнее блокируют М- и Н-холинорецепторы именно в нигростриарной системе, чем это делают амитриптилин или тиоридазин, хлорпромазин, атропин или платифиллин. Поэтому у них не только выше антипаркинсонический эффект, но и лучше профиль безопасности - меньше холинолитических побочных эффектов на периферии (запоров, пареза аккомодации, задержки мочеиспускания и др.) и в остальной части ЦНС (нарушения памяти и когнитивных функций).
Q. Действительно ли применение НЛ может привести к внезапной смерти?
A. Да. Как правило, внезапная сердечная смерть связана с возникновением «пируэтной» тахиаритмии вследствие удлинения QT-интервала. К счастью, данный побочный эффект является относительно редким. Тем не менее, рекомендуется периодически оценивать длительность QT-интервала, особенно при приеме наиболее "опасных" в данном отношении средств, например тиоридазина и сертиндола. При увеличении QTc на 25% от исходного рекомендуется коррекция дозы или смена препарата.
Ссылки по теме:
Antipsychotics and the Risk of Sudden Cardiac Death
Atypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death
QTc and psychopharmacs: are there any differences between monotherapy and polytherapy
Q: Что такое острая дистония?
A: Это один из экстрапирамидных побочных эффектов, которые представляет собой реакцию организма на колебания уровня дофамина, которая происходит в частности при введении нейролептиков, чаще первого поколения (например: галоперидол, трифлуоперазин и др. из второго – чаще рисперидон, но возможны острые дистонии и на зипрасидон, оланзапин в высоких дозах).
Острая дистония может возникнуть на фоне падения концентрации антипсихотика в крови вследствие компенсаторной гиперпродукции дофамина и повышенной чувствительности постсинаптических рецепторов и исчезновения собственного холинолитического эффекта, которым обладают некоторые антипсихотики в средних и высоких дозах; либо, наоборот, на пике концентрации, вследствие повышения чувствительности постсинаптических рецепторов. Проявляется чаще в виде острого приступа контрактуры мышц шеи, головы, спины, гортани, как следствие – могут наблюдаться запрокидывание и отведения в сторону головы, глаз, блефароспазм, острая кривошея, перекашивание мимических мышц лица, высовывание языка, причудливая мимика, ларингоспазм, затруднение дыхания, сведение рук, задирание ног и т.п., вплоть до опистотонуса или торсионного спазма.
Q: Что такое акатизия ?
A: Акатизия – это один из экстрапирамидных побочных эффектов. Делится на острую, позднюю (которая может появится через недели и месяцы терапии НЛ), а также акатизия отмены. Так же делится на - моторную, сенсорную, психическую. Проявляется виде неусидчивости, чувством внутреннего дискомфорта, тревоги, дисфории, компульсивным желанием ходить, двигаться, такие пациенты не могут удержаться на месте, постоянно встают-садятся, ходят из стороны в сторону, испытывают трудности при засыпании, жалуются на ощущения ломоты, выкручивания в конечностях. Нередко данное состояние приводит к суициду. Акатизия может возникнуть на фоне (или отмене) приема нейролептиков (реже на атипичных, в том числе арипипразоле), антидепрессантов (преимущественно СИОЗС) и других препаратов, как правило, практически на любых дозировках. Часто акатизия остается не диагностированной, и принимается за ухудшение основного заболевания. При этом врач может решить повысить дозу антипсихотика, что в итоге может привести к дальнейшему усилению акатизии и ухудшению психического состояния и общего самочувствия больного. Механизм развития акатизии в настоящее время связывают с увеличением плотности и развитием гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов в нигростриарной зоне.
Ссылки по теме:
The epidemiology of drug-induced akathisia: Part I. Acute akathisia
The epidemiology of drug-induced akathisia: Part II. Chronic, tardive, and withdrawal akathisias
Akathisia and restless legs
Q: Как бороться с лекарственной акатизией (DIA/NIA)?
A: Акатизия чаще всего не реагирует на введение центральных холинолитиков и противопаркинсонических средств (например амантадина). Для лечения акатизии по возможности, необходимо снизить дозу нейролептика, либо перевести больного на атипчный нейролептик, а также назначить липофильный (необходима высокая проницаемость через гематоэнцефалический барьер для достаточной эффективности) бета-блокатор, например пропранолол в дозировке до 120 мг/сутки, в 2-3 приема. Можно также использовать селективный бета1-блокатор (бетаксолол), который имеет меньшую липофильность, но также применяется и эффективен для коррекции акатизии, особенно при сопутствующих заболеваниях лёгких. Наряду с бета-блокаторами назначаются бензодиазепины, вальпроаты, пирацетам, клонидин, противопаркинсонические средства, т.к. часто присутствуют симптомы лекарственного паркинсонизма.
Существуют ограниченные данные, что железодефицитные анемии (ЖДА) различного генеза являются фактором риска для развития акатизии, соответственно, при NIA показана диагностика и терапия ЖДА, с учетом вызвавших их причин (гипотиреоз, хроническая кровопотеря на фоне язвенной болезни, дивертикулеза, меноррагий и т.д.).
Ссылки по теме:
Serum iron and transferrin in acute neuroleptic induced akathisia
Serum iron and ferritin in acute neuroleptic akathisia
Serum iron levels in schizophrenic patients with or without akathisia
Q: Можно ли терпеть, игнорировать или "купировать" акатизию сладким чаем с мёдом?
A: Нет. Игнорирование акатизии как явления, недостаточное внимание к её ранней и прицельной диагностике и купированию или выдача больному плацебо вместо эффективного лечения акатизии может привести к значительному снижению антипсихотического эффекта НЛ и даже к развитию вторичной ятрогенной резистентности к НЛ, а также к снижению комплайнса больного к лечению вплоть до отказа от него, к развитию первичной нейролептической дисфории (NID), агрессивности или импульсивного поведения вплоть до внезапных суицидов или побегов из стационара, к развитию нейролептической депрессии, к формированию негативного отношения к психиатрам и психиатрии, к лекарствам и процессу лечения. Ссылки по теме:
Akathisia as a risk factor for suicide
Suicide Associated with Akathisia and Depot Fluphenasine treatment
Q: Правда ли, что центральные холинолитики-антипаркинсоники необходимы лишь тогда, когда у больного сильно дрожат руки или когда его "трясёт", в противном случае они не показаны?
A: Нет. Допускать наличие у больного грубого, крупноразмашистого или хлопающего тремора рук (так называемого метаболического тремора) является грубой врачебной ошибкой и свидетельствует о грубой передозировке НЛ или о наличии у больного той или иной формы энцефалопатии (печёночной, психофармакотоксической или иной). Такой тремор не является мишенью для центральных холинолитиков и должен служить основанием для снижения дозы антипсихотика и для поиска иных причин метаболического тремора.
Показания же к назначению центральных холинолитиков отнюдь не исчерпываются наличием мелкого паркинсонического тремора. Показаниями являются и скованность в движениях, и брадикинезия или гипокинезия, и трудности с письмом (мелкий дрожащий почерк), набором на клавиатуре или пользованием мелкими предметами, и акатизия, и неустойчивость походки, и амимичное, маскообразное лицо или "стеклянный взор", и сальность лица, и пониженная психическая активность, апатия или признаки нейролептической депрессии, и субъективный, трудно формализуемый дискомфорт (первичная нейролептическая дисфория). Следует всегда проводить тщательный неврологический осмотр больного, получающего антипсихотики, и прицельно выявлять малые или начальные признаки ЭПС - пальпировать мышцы на предмет обнаружения гипертонуса, проверять наличие "феномена зубчатого колеса" (cogwheel rigidity), обращать пристальное внимание на позу, походку больного, почерк, мимику лица, координацию движений, степень сальности кожи лица, наличие или отсутствие содружественных движений рук при ходьбе.
У пациентов, получающих антипсихотики, ЭПС не всегда выявляются именно в момент осмотра даже при самом внимательном и подробном неврологическом обследовании. Поэтому следует внимательно изучать жалобы пациента, а также сведения, сообщаемые о состоянии пациента родственниками или соседями по палате. Проявления ЭПС могут иметь значимые суточные колебания. Например, вечерне-ночная акатизия часто является основной причиной нарушений сна. Скованность, брадикинезия и гипертонус мышц нередко наиболее выражены ранним утром, когда действие вечерней дозы центрального холинолитика уже прекратилось, а утренней - ещё не началось.
При назначении типичных антипсихотиков в антипсихотических дозах (в особенности при назначении мощных, высокопотентных типиков), а также высоких доз атипиков (при которых они в значительной мере теряют атипичность), корректор всегда следует назначать с самого начала терапии, за исключением особых клинических случаев, таких, как делирий (при котором холинолитики противопоказаны и пролонгируют его). Экстрапирамидные побочные явления гораздо легче предупредить, чем лечить уже возникшие ЭПС.
Для некоторых типичных антипсихотиков существуют стандартизованные соотношения антипсихотика и антипаркинсоника: на каждые 5 мг галоперидола полагается минимум 3 мг тригексифенидила или биперидена (в некоторых странах даже выпускается инъекционная форма Haldol+Dekinet с именно таким соотношением компонентов). Таким образом, при дозе галоперидола 10 мг больному полагается минимум 6 мг/сут тригексифенидила, при дозе 15 мг - 8-9 мг/сут, при дозе 20 мг - 12 мг/сут. Следует иметь в виду, что указанные дозы являются минимальными - некоторым больным с особенно плохой переносимостью НЛ может понадобиться и больше (например, при 10 мг галоперидола кому-то может понадобиться и 8, и 12 мг/сут тригексифенидила). С другой стороны, у больных с плохой переносимостью центральных холинолитиков (нарушения памяти, когнитивных функций, запоры и др.) и действительно хорошей переносимостью НЛ доза центрального холинолитика может быть меньше "стандартной". Для антипсихотиков с меньшей склонностью давать ЭПС, чем галоперидол (например, флупентиксола или зуклопентиксола), с высоким сродством к 5-HT2 рецепторам или с собственной холинолитической активностью потребность в антипаркинсониках может быть, соответственно, меньше, чем для галоперидола - однако это не может служить основанием, чтобы их совсем не давать или давать неоправданно мало, при наличии показаний.
Q: Правда ли, что нельзя давать больному больше 6 (вариант: 8) мг тригексифенидила в сутки?
A: Нет, неправда. Официальная максимальная доза тригексифенидила - 20 мг/сут. На практике являются достаточно обычными дозы 10-12 и даже 16 мг/сут при назначении больших доз высокопотентных типичных антипсихотиков. При проведении же "зигзагов" и "химиошоков" (когда больному даётся до 60-80 мг/сут и более галоперидола) нередко дают до 30-45 мг/сут тригексифенидила - не для коррекции ЭПС (для этого достаточно и меньших доз), а для того, чтобы нейрохимический эффект последующего резкого снижения или обрыва нейролептика и корректора был выше.
Q: Достаточно ли назначать центральные холинолитики-антипаркинсоники 1 или 2 раза в сутки?
A: Нет. Период полувыведения (T1/2) и у тригексифенидила, и у биперидена значительно меньше, чем период полувыведения антипсихотиков, и при назначении центральных холинолитиков 1 или 2 раза в сутки, в момент окончания их действия у больных могут проявляться выраженные ЭПС (акатизия, скованность, острые дискинезии). При этом ЭПС нередко даже более выраженные, чем при полном отсутствии корректора, т.к. назначение любого центрального холинолитика неизбежно приводит к адаптационным изменениям в ЦНС, к компенсаторному повышению биосинтеза и кругооборота ацетилхолина и компенсаторному увеличению количества и плотности М- и Н-холинорецепторов. В моменты же прекращения действия центрального холинолитика это может проявиться в виде серьёзных ЭПС.
Даже при назначении малых доз антипаркинсоников, таких, как 3-4 мг тригексифенидила или биперидена в сутки, всегда следует разбивать их на 3-4 приема.
Q: Правда ли, что галоперидол (вариант: зуклопентиксол, нужное подставить) обладает парадоксальными свойствами и при высоких дозах этого препарата уменьшается выраженность ЭПС, и поэтому вообще не требуется центральный холинолитик или его требуется значительно меньше?
A: Действительно, при высоких дозах ряд антипсихотиков проявляет более высокую центральную холинолитическую активность и занимает больший процент М-холинорецепторов. Однако их собственной холинолитической активности недостаточно для того, чтобы полностью исключить или сколько-нибудь существенно снизить потребность в центральных холинолитиках-антипаркинсониках, поскольку М-холинергическая блокада у НЛ недостаточно специфична в отношении нигростриарной системы, а Н-холиноблокады, в отличие от антипаркинсоников, они не вызывают вовсе.
При высоких дозах НЛ параллельно увеличивается и процент занятости D2 дофаминергических рецепторов в нигростриарной системе, и ЭПС не столько уменьшаются, сколько изменяется их доминирующее проявление: реже случаются острые дискинезии, реже бывает и менее выражена акатизия, однако усиливается скованность, брадикинезия и гипокинезия, вплоть до полной акинезии. Потребность в центральных холинолитиках при этом не снижается или снижается незначительно, однако происходит суммирование неблагоприятных холинолитических эффектов антипсихотика и корректора - запоров, задержки мочеиспускания, нарушений памяти и когнитивных функций, пареза аккомодации, и возрастает вероятность холинолитического делирия, спутанности сознания, ночного возбуждения или галлюцинаций.
Не существует такой высокой дозы антипсихотика, при которой можно было бы a priori постулировать, что центральный холинолитик при этой дозе не нужен или что его нужно значительно меньше. И поэтому не следует пытаться повышать дозу антипсихотика для борьбы с ЭПС, или пытаться снижать или отменять центральный холинолитик на том лишь основании, что доза НЛ велика и "в этой дозе галоперидол сам холинолитик, корректор не нужен".
Q: Правда ли, что острые дистонические реакции (острые дискинезии) являются практически неизбежным осложнением терапии высокопотентными типичными антипсихотиками? A: Нет, неправда. В действительности острых дискинезий можно избежать даже при терапии высокопотентными типичными антипсихотиками. Острая дискинезия - это крайне нежелательный и недопустимый побочный эффект АП терапии. Это неблагоприятный признак, являющийся предиктором возможного развития в последующем у этого больного поздних дискинезий именно на этот антипсихотик. Многими экспертами и авторитетными руководствами по психофармакотерапии острая дистония рассматривается как индивидуальная непереносимость данного конкретного НЛ. При этом рекомендуется по возможности замена НЛ, вызвавшего острую дистоническую реакцию (что особенно часто отмечается в начале терапии), на другой, предпочтительно на атипичный или на более мягкий (дающий меньше ЭПС) типичный антипсихотик.
Избежать или предупредить возникновение острых дистонических реакций в первые дни терапии позволяет постепенное (в течение нескольких дней или 1-2 недель, если позволяет клиническая ситуация, степень остроты состояния) наращивание дозы высокопотентного антипсихотика до терапевтической - например, старт на 2-5 мг галоперидола и постепенное, в течение нескольких дней, доведение до 10-15 мг. При этом в период наращивания доз седация должна обеспечиваться другими методами - высокопотентными бензодиазепинами, вальпроатами, седативными антигистаминами.
Риск возникновения острых дистонических реакций также можно значительно снизить, если назначать высокопотентный антипсихотик таким образом, чтобы избежать резких колебаний его концентрации в крови (разбить дозу не на 1-2, а на 3-4 приема, например, при дозе 10 мг галоперидола - на 4 приема по 2.5 мг, при дозе 15 мг - на 3 приема по 5 мг и т.п.), сразу назначать вместе с антипсихотиком центральный холинолитик-антипаркинсоник в адекватных дозах, избегать завышенных доз НЛ. Снижает риск возникновения острых дискинезий также одновременное назначение бензодиазепинов, вальпроатов, прегабалина или габапентина.
Q: Допустимо ли игнорировать наличие у больного острых дискинезий, назначать в этих случаях плацебо (например, инфузию аскорбиновой кислоты или в/в струйное вливание глюкозы), ограничиваться назначением перорально тригексифенидила или биперидена (всасывание которого из ЖКТ происходит медленнее, чем закончится приступ острой дискинезии) или с олимпийским спокойствием объяснять родственникам "ну и что.. что вы хотите? он же нейролептики принимает"?
A: Нет, такое отношение к острым дистоническим реакциям категорически недопустимо. Во-первых, острые дискинезии служат прогностическим признаком вероятного развития у больного в будущем поздней дискинезии именно на этот антипсихотик - и, следовательно, основанием для смены антипсихотика. Во-вторых, острые дискинезии сильно пугают больных, сопровождаются сильнейшим чувством тревоги, страха, возбуждением. Такая реакция возникает независимо от личностных особенностей конкретного больного, от степени его невротичности, тревожности или мнительности, от исходного уровня осведомлённости больного о возможности такого побочного эффекта. Cтрах, тревога и возбуждение при острой дискинезии имеют биохимическую природу и связаны с колебаниями чувствительности дофаминергических рецепторов в лимбической системе (в частности, в области голубоватого пятна, ответственного за эмоцию тревоги). Тревога и страх, возникающие в связи с острыми дискинезиями, закономерно снижают антипсихотический эффект НЛ, и кроме того, снижают комплаентность больного к лечению и могут быть причиной отказов от лечения, побегов из стационара, внезапных суицид
.gif)
Тема: FAQ по антипсихотической терапии Романа Беккера (Прочитано 2153 раз)