Добро пожаловать, Гость!21 Ноя 2024, 20:22:24
Войдите или зарегистрируйтесь.
1 час 1 день 1 неделя 1 месяц Навсегда 

[E1iT]

Решил раскрыть тему, возможно не очень относящиеся к стимуляторам,но возможно кому-то будет интересно.
Особенно тем кто любит фразы "у меня дофамин зашкаливает-потому я рот не могу закрыть". Научно,сухо,но зато вся инфа.
Предупреждая сразу-будет очень много текста заумного.
Кого заинтересует-возможно постараюсь на пальцах объяснить. Хотя я и сам в этом очень сильно плаваю,самому будет интересно.

Фактически тут зарыты все наши прегабалины,ад,соли,амфетамины и т.п.
Если амфетамины тут не упоминаются,как класс,то например прегабалин-на месте. Соляра на месте mdpv,alpha и другие валероны(наверное на время написания статьи их ещё числили перспективными). Ну а про антидепрессанты я вообще молчу-тут они все собраны.

Итак погнали.

Общий список существующих на данный момент препаратов, работающих так или иначе с нейромедиаторами и гормонами:

В предпочтительном варианте осуществления агент селективности выбран из группы, состоящей из ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС), селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН), норадренергического и специфического серотонинергического антидепрессанта (НССА), ингибитора обратного захвата норадреналина (ИОЗН), ингибитора обратного захвата дофамина (ИОЗД), ингибитора обратного захвата эндоканнабиноида (ИОЗэК), ингибитора обратного захвата аденозина (ИОЗАдо), ингибитора обратного захвата возбуждающей аминокислоты (ИОЗВАК), ингибитора обратного захвата глутамата (ИОЗГлу), ингибитора обратного захвата ГАМА (ИОЗГ), ингибитора обратного захвата глицина (ИОЗГли) и ингибитора обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД).

[E1iT]

А теперь уже по порядку по каждому детальнее:

Термин "ингибитор обратного захвата серотонина" или " ИОЗС" относится к молекуле, которая способна блокировать обратный захват серотонина и включает как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (которые специфично блокируют обратный захват серотонина без существенного воздействия на другие нейромедиаторы), а также неселективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) и ингибиторы обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (ИОЗСНД).
Термин "селективный ингибитор обратного захвата серотонина" или "СИОЗС" относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, которые не оказывают существенного воздействие на другие системы обратного захвата или переноса нейромедиаторов. Эти соединения действуют главным образом у предсинаптической серотонинергической клетки, приводя к увеличению внеклеточного уровня нейромедиатора серотонина, что тем самым повышает уровень серотонина, доступного для связывания с постсинаптическим рецептором, и восполняет недостаток активности данной моноаминергической нейромедиаторной системы в головном мозге. К иллюстративным неограничительным примерам СИОЗС относятся сертралин (CAS 79617-96-2), структурный аналог сертралина флуоксетин (CAS 54910-89-3), флувоксамин (CAS 54739-18-3), пароксетин (CAS 61869-08-7), индаплин (CAS 63758-79-2), зимельдин (CAS 56775-88-3), циталопрам (CAS 59729-33-8) и эсциталопрам (CAS 219861-08-2). Параметром для определения того, действует ли заданное соединение в качестве СИОЗС, является, например, способность снижать ex vivo обратный захват серотонина и противодействовать серотонин-истощающему действию п-хлорамфетамина, не оказывая воздействия на обратный захват в внутривенного [3H]норэпинефрина в сердце крысы, что в основном описано в Кое et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983, 226: 686-700).

[E1iT]

Термин "ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина" или "ИОЗСН" относится к семейству соединений, которые способны ингибировать обратный захват серотонина путем блокирования переносчика серотонина и обратный захват норэпинефрина путем блокирования переносчика норэпинефрина. Данное семейство включает такие соединения, как венлафаксин (CAS 93413-69-5), десвенлафаксин (CAS 93413-62-8), дулоксетин (CAS 116539-59-4), милнаципран (CAS 92623-85-3), сибутрамин (106650-56-0), трамадол (CAS 27203-92-5) и бицифадин (CAS 71195-57-8). Параметром для определения возможности заданного соединения действовать в качестве ИОЗСН является, например, способность снижать обратный захват серотонина и норэпинефрина синаптосомами мозга, что по существу описано в Bolden-Watson С., Richelson E. (Life Sci. 1993; 52(12): 1023-9). Отдельным типом ИОЗСН являются трициклические антидепрессанты, которые представляют собой ИОЗСН, молекулярная структура которых содержит три цикла. Среди известных трициклических антидепрессантов линейные трициклические соединения, например, имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, нортриптилин, протриптилин, доксепин, кетипрамин, миансерин, дотиепин, амоксапин, дибензепин, мелитрацен, мапротилин, флупентиксло, азафен, тианептин и родственные соединения, проявляющие схожую активность. Угловые трициклические соединения включают индрилин, клодазон, номифензин и родственные соединения. Было показано, что целый ряд других структурно отличных антидепрессантов, например, иприндол, веллбутрин, ниаламид, милнаципран, фенелзин и транилципромин проявляют схожую активность. Они функционально эквивалентны трициклическим антидепрессантам и поэтому входят в объем настоящего изобретения. Таким образом, настоящим изобретателем подразумевается, что термин трициклический антидепрессант охватывает широкий класс антидепрессантов, описанных выше, которые вместе с родственными соединения обладают общим свойством, заключающимся в проявлении ими антидепрессорной активности, и которые включает, помимо прочего, такие соединения, как амитриптилин, амитриптилиноксид, карбамазепин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, досулепин/дотиепин, доксепин, имипрамин, иприндол, имипрамин, имипраминоксид, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нитроксазепин, нортриптилин, ноксиптилин, прегабалин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин и тримипрамин

[E1iT]

Термины "ингибитор обратного захвата норадреналина", "ИОЗСН", "ИОЗНЭ", "адренергический ингибитор обратного захвата" или "АИОЗ" относятся к семейству соединений, которые способны блокировать обратный захват норадреналина и адреналина путем блокирования действия переносчика норэпинефрина (NET). Данное семейство соединений включает селективные ИОЗН, которые блокируют только NET, не оказывая воздействия на другие переносчики моноаминов, а также неселективные ИОЗН, такие как ИОЗСН, которые блокируют переносчик норэпинефрина и переносчик серотонина (см. выше), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД), которые блокируют переносчики норэпинефрина и дофамина (см. ниже), трициклические антидепрессанты и тетрациклические антидепрессанты (см. выше). К подходящим селективным ИОЗН, отвечающим требованиям настоящего изобретения, относятся, помимо прочего, атомоксетин/томоксетин (страттера или CAS 83015-26-3), мазиндол (мазанор, санорекс или CAS 22232-71-9), ребоксетин (эдронакс, вестра или CAS 98819-76-2) и вилоксазин (вивалан или CAS 46817-91-8).
Термин "ингибитор обратного захвата дофамина" или "ИОЗД" подразумевает ингибитор нейромедиатора дофамина, действующий за счет блокирования действия переносчика дофамина (DAT). Это, в свою очередь, приводит к увеличению внеклеточной концентрации дофамина и тем самым к увеличению дофаминергической нейропередачи. К подходящим ИОЗД относятся, помимо прочего, лекарственные препараты, такие какаминептин, бензатропин/бензтропин, бупропион, дексметилфенидат, эскетамин, этибензатропин/этиб, поналид, фенкамфамин, фенкамин, кетамин, лефетамин, медифоксамин, мезокарб, метилфенидат, нефопам, номифенсин, пипрадол, пролинтан, пировалерон, тилетамин и трипеленнамин; исследовательские химические вещества, такие как алтропан, амфонелевая кислота, беноциклидин, бразофенсин, бромантан, DBL-583, дихлоропан, диклофенсин, диэтициклидин, дифлуоропин, гациклидин, GBR-12935, индатралин, иофлупан, иометопан, манифаксин, радафаксин, таметралин, тезофенсин, тропарил и ваноксерин. Подходящие ИОЗД могут быть идентифицированы по способам анализа, известным специалистам в данной области техники, например, путем определения способности предполагаемого ИОЗД ингибировать обратный захват дофамина с высоким сродством посредством синаптосомальных препаратов, получаемых из полосатого тела крыс, по методике, описанной Kula et al., (Life Sciences 34: 2567-2575, 1984).

[E1iT]

Используемый в данном документе термин "ингибитор обратного захвата эндоканнабиноида" или "ИОЗэКБ" относится к любому соединению, выступающему в качестве ингибитора обратного захвата в отношении эндоканнабиноидов путем блокирования действия переносчика эндоканнабиноидов. Соединения, обладающие данным типом активности, могут быть идентифицированы по способу, описанному в Beltramo, M. et al. (Science, 1997, 277: 1094-1097) на основе способности предполагаемого ингибитора обратного захвата эндоканнабиноида блокировать обратный захват анандамида нервными и астроглиальными клетками крыс; к данным соединениям относятся, помимо прочего, АМ404, арванил и олванил.


Термин "ингибитор обратного захвата аденозина" или "ИОЗА" относится к соединению, выступающему в качестве ингибитора обратного захвата пуринового нуклеозида и аденозина нейромедиатора путем блокирования действия одного или нескольких уравновешивающих нуклеозидных переносчиков. Это, в свою очередь, приводит к увеличению внеклеточной концентрации аденозина и тем самым к увеличению аденозинергической нейропередачи. Соединения, обладающие активностью ИОЗАдо, могут быть идентифицированы по in vitro способам анализа на основе способности предполагаемых ИОЗАдо ингибировать обратный захват аденозина посредством эритроцитов, а также по in vivo способам анализа на основе способности предполагаемого ИОЗАдо подавлять сосудорасширяющее действие аденозина, а также предотвращать аденозин-опосредованную стимуляцию роста коллатеральных сосудов, все эти способы могут быть осуществлены по существу так, как описано в патенте США №6984642. К подходящим ИОЗАдо относятся, помимо прочего, акадезин, ацетат, барбитураты, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов, карбамазепин, каризопродол, цилостазол, циклобензаприн дилазеп, дипиридамол, эстрадиол, этанол (спирт), флумазенил, гексобендин, гидроксизин, индометацин, инозин, KF24345, мепробамат, нитробензилтиогуанозин, нитробензилтиоинозин, папаверин, пентоксифиллин, фенотиазины, фенитоин, прогестерон, пропентофиллин, пропофол, пуромицин, R75231, RE 102 BS, солуфлазин, тойокамицин, траказолат, трициклические антидепрессанты.

[E1iT]

Термин "ингибитор обратного захвата возбуждающей аминокислоты" или "ИОЗВАК" относится к соединениям, которые ингибируют обратный захват возбуждающей аминокислоты путем блокирования переносчика возбуждающей аминокислоты или ЕААТ. Известно много соединений, которые связываются с ЕААТ и ингибируют функцию переноса. Ингибиторы ЕААТ делятся на два основных класса, которые отличаются по способу действия: нетранспортабельные блокаторы и кон курирующие субстраты. К подходящим ИОЗВАК относятся, помимо прочего, DL-трео-бета-бензилоксиаспартат, каинит, дигидрокаинат, 2S4R4MG, трео-β-гидроксиаспартат, L-транс-пирролидин-2,4-дикарбоновая кислота (транс-2,4-ПДК). Подходящие ИОЗВАК могут быть идентифицированы, например, по способам анализа, описанным Shimamoto et al. (Molecular Pharmacology, 1998, 53: 195-201), на основе способности предполагаемого ИОЗВАК ингибировать обратный захват радиомеченого глутамата посредством Cos-1 клеток, экспрессирующих человеческий переносчик возбуждающей аминокислоты 1 (ЕААТ1) или человеческий переносчик возбуждающей аминокислоты 2 (ЕААТ2).


Термин "ингибитор обратного захвата глутамата" или "ИОЗГлу" относится к соединению, выступающему в качестве ингибитора переносчика одного или нескольких переносчиков глутамата. Подходящие ингибиторы обратного захвата глутамата включают любые ингибиторы, уже известные в данной области техники, в том числе, например, трео-3-гидрокси-DL-аспарагиновая кислота (ТГА), (2S)-транс-пирролидин-2,4-дикарбоновая кислота (ПДК), аминокапроновая кислота и (2S,3S)-3-{3-[4-(трифторметил)бензоиламино]бензилокси}аспартат. Соединения, обладающие активностью ИОЗГлу, могут быть идентифицированы, например, по способам анализа, описанным Shimamoto et al. (Molecular Pharmacology, 1998, 53: 195-201), на основе способности предполагаемого ИОЗГлу ингибировать обратный захват радиомеченого глутамата посредством Cos-1 клеток, экспрессирующих человеческий переносик возбуждающей аминокислоты 1 (ЕААТ1) или человеческий переносик возбуждающей аминокислоты 2 (ЕААТ2).

[E1iT]

Термин "ингибитор обратного захвата ГАМК" или "ИОЗГ" относится к соединению, выступающему в качестве ингибитора обратного захвата нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) путем блокирования действия переносчиков гамма-аминомасляной кислоты (GAT). Это, в свою очередь, приводит к увеличению внеклеточной концентрации ГАМК и тем самым к увеличению ГАМК-эргической нейропередачи. К подходящим ингибиторам обратного захвата ГАМК относятся, помимо прочего, адгиперфорин (содержится в зверобое пронзеннолистном (зверобое)), CI-966, дерамциклан (EGIS-3886), гувацин (С10149), гиперфорин (содержится в зверобое пронзеннолистном (зверобое)), нипекотиновая кислота, NNC 05-2090, NNC-711, SKF-89976A, SNAP-5114, стирипентол и тиагабин (габитрил), которые описаны в Borden L.A. et al. (Eur J Pharmacol. 1994, 269: 219-224). Способы определения того, является ли заданное соединение обратным ингибитором ГАМК, известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США №№6906177, 6225115, 4383999 и Ali, F.E., et al. (J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660). Эти способы обычно включают взаимодействие клетки с радиомеченой ГАМК и обнаружение обратного захвата ГАМК в присутствии и отсутствии соединения-кандидата.


Термин "ингибитор обратного захвата глицина" или "ИОЗГли" относится к соединению, которое выступает в качестве ингибитора обратного захвата нейромедиатора глицина путем блокирования действия переносчиков глицина (GlyT), в том числе соединениям, которые блокируют переносчик глицина 1 типа (GlyT1), участвующий в удалении глицина из синаптической щели, а также GlyT2, который необходим для обратного захвата и перезагрузки глицина в синаптический пузырек (Gomeza et al., 2003; Curr Opin Drug Discov Devel 6(5): 675-82). К ингибиторам обратного захвата глицина, подходящим для использования в настоящем изобретении, относятся GlyT1-специфичные ингибиторы, такие как N-метил-N-[[(1R,2S)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-фенил-2-нафтил]метилглицин (свободное основание MTHMPNMглицина), 4-[3-фтор-4-пропоксифенил]-спиро[2Н-1-бензопиран-2,4’-пиперидин]-1’-уксусная кислота (свободное основание FPPSBPAA), которые описаны в WO 0007978 и WO 0136423, ALX 5407, саркозин (метилглицин), 5,5-диарил-2-амино-4-пентеноаты или соединения, описанные в WO 0208216, а также GlyT2-специфичные ингибиторы, например, ингибиторы, описанные в WO 05044810 A, содержание которых включено по ссылке во всей полноте. Способы обнаружения GlyT1-специфичных или GlyT2-специфичных ингибиторов обратного захвата известны в данной области техники и включают, например, способ, описанный в WO 05018676 A или WO 05044810, в котором клетки, экспрессирующие соответствующий рецептор (GlyT1 или GlyT2), вводятся в контакт с радиомеченым глицином в присутствии соединения, у которого проверяется активность в отношении ингибирования обратного захвата, и определяется количество глицина, обнаруживаемого внутри клетки через определенное время.

Термин "ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина" или "ИОЗНД" относится к соединению, выступающему в качестве ингибитора обратного захвата нейромедиаторов норэпинефрина и дофамина путем блокирования действия переносчика норэпинефрина (NET) и переносчика дофамина (DAT), соответственно. Это, в свою очередь, приводит к увеличению внеклеточной концентрации как норэпинефрина, так и дофамина и тем самым к увеличению адренергической и дофаминергической нейропередачи. К ИОЗНД, подходящим для использования в конъюгатах настоящего изобретения, относятся, помимо прочего, аминептин (сурвектор, манеон, директин), бупропион (веллбутрин, зибан), дексметилфенидат (фокалин), фенкамфамин (глюкоэнерган, реактиван), фенкамин (альтимина, сикоклор), лефетамин (сантенол), метилфенидат (риталин, концерта), номифенсин (меритал), пипрадол (меретран), пролинтан (промотил, катовит), пировалерон (центротон, тимергикс), нефопам (акупан), адгиперфорин (содержится в зверобое пронзеннолистном (зверобое)), гиперфорин (содержится в зверобое пронзеннолистном (зверобое)), кокаин, дезоксипипрадол (2-DPMP), дифенилпролинол (D2PM), метилендиоксипировалерон (МДПВ), цилобамин, манифаксин (GW-320,659), радафаксин (GW-353,162), таметралин (СР-24,441).