Обсуждаем рецепторные механизмы действия различных АД. Прежде всего интересуют эффекты от блокады различных подтипов серотониновых рецепторов. Известно, что основное антидепрессивное и частично противотревожное действия связаны с агонизмом к постсинаптическим рецепторам 5-HT1A. Усиление активности двух других видов постсинаптических серотониновых рецепторов не имеет отношения к антидепрессивному эффекту. Стимуляция 5-HT2A рецепторов связана с психомоторной активацией, тревогой, бессонницей, сексуальной дисфункцией. Стимуляция 5-HT2 рецепторов усиливает раздражительность, снижает аппетит, а агонизм к 5-HT3 рецепторам способствует появлению тошноты и головных болей. В миртазапине рецепторы 5-НТ2 и 5-НТ3 блокируются, что уменьшает побочные эффекты усиленой серотониновой передачи. То есть передача идёт преимущественно через 5-НТ1. Тут на форуме Maxim говорил следующее: "Агомелатин (вальдоксан, мелитор) помимо воздействия на мелатониновые рецепторы, является селективным антагонистом рецептора серотонина 5-НТ2С, и за счет того, что блокирует эти рецепторы повышает уровень дофамина и норадреналина во фронтальной коре, возможно, и вызывает антидепрессивный эффект". Кому известны другие похожие механизмы, а также АД их реализующие?
Около 50 лет основными препаратами для лечения депрессий оставались трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), однако только широкое внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и других препаратов новой генерации позволило осуществить прорыв в фармакотерапии этого заболевания. На протяжении последних 10 лет изменились представления о механизмах развития депрессий, что повлекло за собой разработку новых средств для лечения этого заболевания.
СИОЗС
На сегодняшняй день представлены следующие препараты группы: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин.
Механизм действия этих лекарственных средств (ЛС) одинаков и связан с воздействием на серотониновый (5-HT) транспортер, а клинически значимые различия между ними касаются преимущественно периода полувыведения (Т1/2) и особенностей лекарственнных взаимодействий. Т1/2 флуоксетина и его активного метаболита составляет около 330 ч, в то время как у остальных СИОЗС он равен 15–30 ч [1]. Данный показатель исключительно важен, если пациента переводят с приёма СИОЗС на препарат другой группы, а также для оценки прогноза в случае развития серьёзных неблагоприятных побочных реакций (НПР), требующих немедленной отмены СИОЗС. С другой стороны, длительный Т1/2 позволяет повысить комплаентность, обеспечивая в некоторых случаях возможность приёма препарата только каждые 2 или 3 дня.
Следующее различие внутри группы СИОЗС состоит в разной степени селективности ингибирования обратного захвата (ОЗ) серотонина. Наиболее селективным в этом отношении является эсциталопрам, далее – циталопрам, сертралин, флувоксамин, пароксетин и флуоксетин [2, 3].
Некоторые СИОЗС обладают особыми свойствами: пароксетин оказывает наиболее выраженное антихолинергическое действие (в сравнении с другими СИОЗС); сертралин блокирует ОЗ дофамина [3].
СИОЗС ингибируют систему цитохрома Р-450 в печени, что предопределяет возможность фармакокинетических взаимодействий. Пароксетин ингибируют CYP2D6, флуоксетин – CYP2D6 и CYP 2C19, флувоксамин – CYP1A2, 3A4 и 2C19. На фоне приёма сертралина, циталопрама и эсциталопрама риск взаимодействий, связанный с ингибированием Р-450, считается минимальным [4].
Поскольку СИОЗС не блокируют холинергическую, гистаминергическую и адренергическую системы, связанных с этим побочных эффектов у СИОНЗС (в отличие от ТЦА) не наблюдается. Однако за счёт активирования различных подтипов серотониновых рецепторов имеют место типичные серотонинергические НПР. К ним относятся: гастроинтестинальные симптомы, такие как (тошнота (5-HT3-рецепторы), рвота (5-HT3), диарея (5-HT4), снижение аппетита (5-HT2) и уменьшение массы тела (5-HT2), неусидчивость и возбуждение (5-HT2), нарастание тревожности, нарушение сна (5-HT2) и сексуальная дисфункция (5-HT2). Кардиотоксичность, присущая ТЦА, у СИОЗС отсутствует, что актуально в случае суицидальной передозировки препарата.
В первых сравнительных исследованиях СИОЗС оказались настолько же эффективны, как и ТЦА, за двумя исключениями: флуоксетин был немного менее эффективен, чем ТЦА, у пациентов с высоким баллом по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), а пароксетин имел меньшую эффективность у стационарных больных. Число выбывших из исследований было бЧльшим при приёме ТЦА, что отражало неблагоприятный спектр их побочных действий [5–7].
Более поздний мета-анализ [8] включил 102 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) с участием в общей сложности 10 706 пациентов. В целом, никаких отличий в клинической эффективности между СИОЗС и ТЦА выявлено не было, однако ТЦА продемонстрировали тенденцию к большей эффективности у стационарных больных. Амитриптилин оказался более эффективным, чем СИОЗС, хотя это могло быть связано с некорректным изложением фактов в самой публикации. Переносимость ЛС была оценена в 95 РКИ (n = 10 553). СИОЗС (кроме флувоксамина) переносились лучше, чем ТЦА, с достоверно более низким уровнем отказов от дальнейшего приёма ЛС, в т. ч. из-за развития НПР.
В таблице 1 представлены данные по частоте НПР при приёме СИОЗС и ТЦА, полученные при мета-анализе 84 сравнительных исследований [9]. При применении СИОЗС чаще встречались тошнота, анорексия, диарея, инсомния, нервозность, тревога и возбуждение, что отражает типичный спектр побочных эффектов СИОЗС. СИОЗС-обусловленные НПР были дозозависимы. Приём ТЦА ассоциировался с такими НПР, как постуральная гипотензия, нарушение сердечной проводимости, повышение внутриглазного давления и задержка мочи, которые имеют решающее клиническое значение. Очевидно, что ТЦА-обусловленные НПР более опасны.
Другой, относительно небольшой мета-анализ включил 21 РКИ, в котором сравнили ТЦА и СИОЗС [10]. Показатель эффективности лечения составил 63,2 % для СИОЗС и 68,2 % для ТЦА (p = 0,038), разница в комплаентности отсутствовала (48,0 и 48,6 % соответственно). Достоверно большее число пациентов выбыло из исследований в группах ТЦА (30,9 % против 24,7 % из групп СИОЗС), в основном из-за развития НПР (22,4 % против 15,9 %).
Похожие результаты были получены при сопоставимости терапевтического эффекта: приём ТЦА вызывал больше проблем с переносимостью, а число ранних прерываний лечения из-за НПР колебалось в пределах 5–11 % для СИОЗС и 21–94 % для ТЦА [11].
При сравнении циталопрама, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертралина (анализ 20 краткосрочных исследований) никаких различий в эффективности выявлено не было, за исключением медленного начала действия флуоксетина [12]. Приём флуоксетина так же чаще ассоциировался с такими НПР, как возбуждение, потеря веса и дерматологические реакции. Большее число больных отказывалось от приёма флувоксамина и сертралина.
Не оказалось клинически значимых различий в эффективности и при сравнении СИОЗС с венлафаксином и миртазапином (мета-анализ 22 двойных слепых РКИ) [13].
Убедительно показана профилактическая активность сертралина при рекуррентной депрессии [14]. Следует отметить, что сертралин и венлафаксин остаются единственными из современных антидепрессантов, обладающих доказательной базой в плане удлинения ремиссий при депрессивных расстройствах.
Прерывание приёма СИОЗС может вызвать синдром отмены без вегетативного компонента. В проспективном исследовании 97 пациентов, прекративших приём СИОНЗС [15], синдром отмены развивался в среднем в течение первых 2 дней, причём его выраженность имела прямую зависимость от дозы препарата и длительности проводившегося лечения. Синдром отмены наиболее редко развивается у взрослых, принимавших препарат менее 5 недель. Симптомы больше выражены после отмены препарата с относительно коротким периодом полувыведения, например, пароксетина [16]. Симптомокомплекс может включать головокружение, головную боль, тошноту, вялость, диссомнию и аффективные нарушения [17, 18]. Симптомы могут быть купированы приёмом отменённого препарата и предупреждены назначением флуоксетина, поскольку он имеет длительный период полувыведения Т1/2. Синдром отмены следует дифференцировать от рецидива самЧй депрессии и от синдрома рикошета с более интенсивной симптоматикой [19].
Эсциталопрам
Циталопрам представляет собой рацемат право- и левовращающего (эсциталопрам) энантиомеров в соотношении 1:1, однако только левовращающий энантиомер обладает способностью ингибировать ОЗ серотонина [20], что и послужило причиной его введения в практику как отдельного препарата. Эсциталопрам наиболее селективен из всех СИОЗС: отношение степени ингибирования ОЗ серотонина к ОЗ норадреналина у этого препарата составляет 7 тыс., что больше, чем у циталопрама (4 тыс.) [21]. В сравнительных исследованиях эсциталопрам в дозе 50 % от дозы циталопрама оказался более эффективным, что дало основание предположить наличие угнетающего воздействия правовращающего энантиомера на левовращающий [22, 23].
Так же предполагается [24], что эсциталопрам не только обратимо ингибирует белок-транспортер серотонина, но и изменяет его структуру, взаимодействуя со специфическим сайтом, что и обеспечивает более выраженное антидепрессивное действие. Если упомянутый сайт протеина уже будет занят правовращающим энантиомером, то подобных изменений в структуре не произойдёт, и антидепрессивный эффект снизится.
В исследовании R.J. Bielski были использованы фиксированные дозы эсциталопрама (20 мг/сут) и венлафаксина (225 мг/сут) длительного высвобождения [25]. Оба препарата показали одинаковую эффективность, однако тенденция к более глубокой редукции симптоматики была у больных группы эсциталопрама. Так же эсциталопрам лучше переносился. Похожие данные были получены в исследовании S.A. Montgomery и соавт. [26].
В сравнении эсциталопрама с сертралином не было обнаружено никаких значимых отличий в эффективности и переносимости [27].
Совместный анализ пяти наиболее авторитетных мета-анализов позволяет заключить, что: 1) эсциталопрам более эффективен, чем циталопрам в эквивалентной дозе [28–32]; 2) эта разница наиболее чётко прослеживается у больных с тяжёлой депрессией [28, 29, 31, 32]; 3) эсциталопрам вызывает более быстрый ответ на лечение в сравнении с плацебо и эквивалентными дозами циталопрама [28, 32] (табл. 2).
Преимущественная эффективность эсциталопрама над циталопрамом напрямую зависит от тяжести начальной симптоматики депрессии: чем тяжелее депрессия, тем выраженнее эффект эсциталопрама в сравнении с другими препаратами [29]. С целью верификации этой гипотезы больные были разделены по тяжести начальной симптоматики, а степень редукции симптомов по MADRS (оценочная шкала для депрессий Монтгомери-Асберга) была оценена в каждой из 4 образованных групп отдельно. Полученный результат подтвердил выдвинутое предположение (рис. 1).
Ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина – бупропион
Бупропион – единственный антидепрессант с двойным влиянием на систему переноса норадреналина и дофамина, пригодный к использованию [33]. Препарат не воздействует на серотонинергическую систему.
Бупропион и его активные метаболиты ингибируют ОЗ норадреналина и дофамина путем блокады белков-переносчиков [33]. Эффекты на дофаминовый транспортер опосредуются также через раннее начало экспрессии гена c-fos в нейронах [34]. Бупропион приводит к торможению возбуждения в стволе мозга и locus coeruleus параллельно с повышением концентрации норадреналина и дофамина в nucleus accumbens [33].
Бупропион не ингибирует МАО и не связывается с постсинаптическими гистамин-, серотонин-, адрен-, дофамин-, ацетилхолинергическими рецепторами [33].
Обычная лекарственная форма препарата требует трёхкратного назначения в сутки (одобрена в США в 1989 г.), форма с замедленным высвобождением требует двухкратного назначения в сутки (одобрена в 1996 г.), форма со сверхдлительным высвобождением (бупропион-XL) требует однократного приёма 450 мг в сутки (одобрена в 2003 г.), причём все режимы дозирования биоэквиваленты [33].
Бупропион имеет два активных метаболита – гидроксибупропион и треогидробупропион, каждый из которых обладает примерно половинной активностью в сравнении с самим бупропионом [35]. Бупропион не метаболизируется с помощью CYP2D6 и не ингибирует этот фермент, однако гидроксибупропион может накапливаться при недостаточной активности CYP2D6. Комбинация бупропиона и флуоксетина может спровоцировать делирий и судорожный припадок (механизм неясен). Комбинация этих препаратов может активировать печёночные ферменты у пожилых. Карбамазепин является индуктором метаболизма бупропиона, вальпроат же не обладает подобным свойством.
По эффективности бупропион не уступает СИОЗС как у стационарных, так и у амбулаторных пациентов с глубокой депрессией [33, 36, 37]: уровень достижения ремиссий в группах бупропиона и СИОЗС составлял 47 % против 36 % в группе плацебо. В одном плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 1 год, показана эффективность препарата в предупреждении рецидивов депрессии [38].
К наиболее распространненным НПР (встречаются более чем у 5 % больных при приёме 200–400 мг бупропиона SR в плацебо-контролируемых исследованиях) относят головную боль, головокружение, запор, сухость во рту, тошноту, инсомнию [40]. Сыпь, тошнота, возбуждение чаще всего становятся причиной отказа от дальнейшего приёма препарата. В целом, число пациентов, отказавшихся от продолжения лечения в РКИ (в т. ч. из-за НПР) составляет менее 10 %. При увеличеснии дозы риск развития судорожного синдрома возрастает сушественно. При применении лекарственной формы с замедленным высвобождением судорожный синдром встречается аналогично соответственному показателю для СИОЗС [39].Особенность бупропиона заключается в меньшей частоте возникновения сексуальных расстройств в сравнении с СИОНЗС. В единичных исследованиях [41] и в объединённом анализе [36] уровень оргазмических расстройств, патологии сексуальной возбудимости на фоне бупропиона были более редкими, чем при применении СИОЗС и плацебо (рис. 2).
В качестве других возможных показаний к назначению бупропиона могут рассматриваться: лечение никотиновой зависимости, синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и ожирение [33]. Эффективность препарата при тревожных расстройствах не изучалась.
Миртазапин – норадренергический и специфический серотонинергический препарат
Миртазапин – тетрациклический антидепрессант – представляет собой рацемат, оба энантиомера которого фармакодинамически активны [42].
Миртазапин блокирует ауто- и гетеро- α2-адренергические рецепторы, что способствует высвобождению норадреналина и серотонина. Параллельно, препарат улучшает серотонинергическую нейротрансмиссию двуми взаимодополняемыми путями: повышение уровня норадреналина приводит к стимуляции синтеза серотонина (через активацию α1-адренорецепторов); этот эффект облегчается одновременной блокадой гетеро- α2-адренорецепторов на серотонинергических нервных окончаниях. Дополнительно, 5-HT2- и 5-HT3-серотониновые рецепторы, активация которых ведет к развитию некоторых НПР, блокируются миртазапином [42], а свободными остаются только 5-HT1-рецепторы, с которыми связывают антидепрессивную активность препарата [43].
Миртазапин обладает большим аффинитетом к Н1-гистаминовым рецепторам и низким сродством к дофаминовым рецепторам, а также является слабым холинолитиком [42]. Препарат снимал болевую чувствительность в эксперименте на мышах (возможно, механизм реакции связан с опиоиднми рецепторами).
Биодоступность миртазапина составляет 50 %, главным образом в связи с потерями при первичном метаболизме в слизистой оболочке кишки и печени. Т1/2 составляет 20–40 ч. Линейная фармакокинетика прослеживается для однократной дозы 15–80 мг. Препарат метаболизируется с участием цитохрома Р-450 (CYP1A2 (незначительно), CYP2D6 и CYP3A4 (главный путь метаболизма)), но эти ферменты не ингибируются миртазапином на клинически значимом уровне [42], что дополняет благоприятный профиль фармакокинетических взаимодействий.
Клинические исследования показали сопоставимую эффективность миртазапина с другими антидепрессантами – амитриптилином, тразодоном, кломипрамином, доксепином, флуоксетином, пароксетином, циталопрамом, венлафаксином, сертралином [42], хотя миртазапин демонстрировал некоторые преимущества на отдельных этапах лечения (в основном, более быстрое развитие эффекта, которое не было связано с седативным эффектом препарата) [44–46]. Длительные исследования (до 2 лет) продемонстрировали, что миртазапин столь же эффективен, как амитриптилин, циталопрам и пароксетин у пациентов с тяжёлой депрессией [42 ,47]. Результаты мета-анализов подтверждают сравнимость антидепрессивного эффекта ТЦА и миртазапина [48, 49].
К наиболее частым НПР миртазапина (встречаются у 10–30 % пациентов) относят сонливость в начале лечения и увеличение массы тела (объясняется блокадой Н1-рецепторов), генерализованные и локальные отеки, головокружение, головную боль, запор [50]. Головокружение, сухость во рту и увеличение массы тела встречаются так же часто, как и при приеме ТЦА [42, 50]. Седация наблюдается чаще при использовании миртазапина; при приёме более высоких доз она компенсируется за счёт норадренергической стимуляции [51]. В сравнении с СИОЗС миртазапин реже вызывает сексуальную дисфункцию [42], а в сравнении с ТЦА реже вызывает судорожные припадки. Уровень артериального давления и показатели сердечной деятельности не изменяются [42].
Селективные ингибиторы ОЗ норадреналина и серотонина
На сегодняшний день представлены 3 препарата этой группы: венлафаксин, дулоксетин, милнаципран, причём все препараты обладают схожей эффективностью [52]. Венлафаксин демонстрирует лишь тенденцию к более быстрому и частому достижению ремиссии при депрессии, хотя при мета-анализе рандомизированных исследований, по частоте достижения эффекта венлафаксин и дулоксетин неотличимы{53]. При лечении глубокой депрессиии милнаципран, вероятно, не отличается по эффективности от СИОЗС [54].
Венлафаксин
Венлафаксин является рацематом R- и S-энантиомеров, причём оба обладают фармакологической активностью [55, 56]. Главный метаболит – О-десметилвенлафаксин, уровень которого в плазме крови выше, чем венлафаксина, – обладает аналогичной антидепрессивной активностью [57], в связи с чем, возможно, скоро будет представлен в качестве отдельного препарата.
Венлафаксин ингибирует белок-транспортер серотонина, а в высоких дозах – также транспортер норадреналина. При этом препарат не обладает сродством к мускариновым, адренергическим, гистаминергическим, 5-HT1- и 5-HT2-серотониновым рецепторам [58, 59].
Т1/2 венлафаксина составляет 5 ч, а О-десметилвенлафаксина – 11 ч. Связывание венлафаксина с протеинами плазмы составляет 27 %, что значительно ниже, чем у СИОЗС (например, у флуоксетина – 94 %, пароксетина – 95 %). Поскольку венлафаксин ингибирует CYP2D6, это может препятствовать нормальному метаболизму других ЛС, метаболируемых этим проферментом [60].
Большинство исследований показали сходную эффективность венлафаксина и других антидепрессантов [61–66].
В сравнении с сертралином [67] и эсциталопрамом [68], венлафаксин демонстрирует аналогичную с этими препаратами эффективность при лечении больных тяжёлыми депрессиями и в улучшении качества их жизни. Один из мета-анализов показал преимущество венлафаксина над СИОЗС [69], однако в анализ были включены только исследования с применением флуоксетина и пароксетина, и полученные результаты нельзя экстраполировать на все СИОЗС. Крупный мета-анализ объединил результаты 33 РКИ с участием пациентов с глубокой депрессией, принимавших венлафаксин, флуоксетин, пароксетин и флувоксамин. Уровень ремиссий при приёме венлафаксина составил 45 %, при приёме СИОЗС – 35 %, а в группе плацебо-контроля – 25 % [70]. Похожие результаты (бЧльшая эффективность венлафаксина в сравнении с СИОЗС) были продемонстрированы в других крупных мета-анализах [71–73].
Мета-анализ [70] был подвергнут критике, поскольку в нём венлафаксин сравнивался с СИОЗС в низких дозах, что не могло не сказаться на полученных результатах. Это обстоятельство послужило причиной проведения авторами нового, более корректного исследования [74], однако полученый результат оказался аналогичным. Глубина эффекта и частота ремиссий были выше при применении венлафаксина. Был сделан вывод, что венлафаксин является действительно более эффективным антидепрессантом в сравнении с СИОЗС.
Параллельно появились сообщения об отсутствии значимых различий в эффективности между антидепрессантами второй генерации [75] и лишь незначительных (но статистически достоверных) преимуществах венлафаксина и сертралина в сравнении с флуоксетином. Решающим критерием в подобных противоречивых ситуациях становится скорость наступления клинически значимого эффекта, и венлафаксин в этом отношении имеет очевидные преимущества [70, 76]. В частности, выраженный эффект при приёме высоких доз венлафаксина наблюдается уже через 1–2 недели приёма (в сравнении с плацебо) [77]. Схема с быстрым наращиванием суточной дозы венлафаксина до 375 мг/сут позволяет добиться стойкого клинического эффекта уже за 1 неделю терапии [78].
Так же недостаточно данных о продолжительности ремиссий при лечении венлафаксином в сравнении с СИОЗС [52]. При длительном приёме венлафаксина (12 месяцев) [79] только 22 % пациентов перенесли рецидив депрессии, в то время как в группе плацебо этот показатель составил 55 % (p < 0,001), что говорит в пользу возможности использования препарата для поддерживающей терапии с целью профилактики рецидивов депрессии.
Интересно отметить, что в одном из мета-анализов, объединивших 3 273 больных в группе венфалаксина из группы СИОЗС и 932 больных в группе плацебо [80], продемонстрирована преимущественная эффективность венлафаксина в редукции соматических симптомов по шкале HAM-D в сравнении с СИОЗС и плацебо.
Профиль переносимости венлафаксина отражает его фармакодинамику: с одной стороны, встречаются серотонинергические (тошнота, рвота, сексуальная дисфункция и др.), с другой – норадренергические НПР (потливость, сухость во рту, увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления) [50]. Отмечено, что повышение артериального давления испытывают примерно 3 % пациентов, причём этот эффект, скорее всего, носит дозозависимый характер [60].
Венлафаксин не вызывает седации и антихолинергических НПР [50]. Число прерывающих лечение такое же, как и при лечении другими антидепрессантами второй генерации [50]. Одним из опаснейших осложнений является тяжёлая гипонатриемия (встречается крайне редко), которая приводит к синдрому неадекватной гиперпродукции антидиуретического гормона, особенно при условии исходно низкого уровня натрия (например, при сопутствующем приёме диуретиков) [50].
Дулоксетин
Дулоксетин также является типичным представителем группы СИОЗНС и ингибирует реаптейк норадреналина и серотонина in vitro и in vivo [81], при этом обладает низким сродством к другим нейрорецепторам (в частности, Н1-гистаминовым, 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1D-серотониновым, D2-дофаминовым и опиоидным) [82]. В одном из исследований влияние дулоксетина на ОЗ норадреналина осталось недоказанным [83].
После приёма 20, 30 и 40 мг препарата средний клиренс составляет 114 л/ч (44–218 л/ч), объём распределения – 1943 л (803–3531 л). Биодоступность равна 50 % (32–80 %) за счёт эффекта первого прохождения через печень [84]. Т1/2 составляет 9,2–19,1 ч (в среднем 12,5 ч). В обозначенных дозах препарат обладает линейной кинетикой. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – 6 ч [84, 85]. Приём пищи, возможно, ведёт к снижению уровня максимальной концентрации, площади под кривой концентрация–время и увеличению времени достижения максимальной концентрации, что может иметь клиническое значение [85].
Дулоксетин метаболизируется при участии ферментов CPY2D6 и CYP1A2. Препарат является умеренным ингибитором цитохрома CPY2D6, но в дозе до 60 мг не влияет на метаболизм препаратов с участием изофермента CPP1A2. Данные о воздействии дулоксетина на другие ферментные системы отсутствуют [86].
Эффективность препарата при депрессии была изучена в 6 плацебо-контролируемых исследованиях [87], причём в четырёх из них было обнаружено превосходство дулоксетина, а в двух других – отличий от группы контроля выявлено не было. В открытом исследовании показана профилактическая активность препарата в дозе 80–120 мг при длительном приёме (более 52 недель) [88].
Число отказов от приёма препарата из-за НПР в РКИ (14,6 %) было аналогично таковому при лечении СИОЗС (табл. 3).
При сравнении эффективности дулоксетина (80 или 120 мг/сут, n = 711), пароксетина и флуоксетина (20 мг/сут, n = 429), а также плацебо (n = 516), оказалось, что статистически значимое превосходство в плане улучшения симптомов депрессии по шкале HAM-D имеет дулоксетин, в т. ч. в группах с изначально более тяжёлой депрессией (рис. 3) [37, 89].
Дулоксетин оказался эффективен при соматических (в т. ч. болевых) симптомах у пациентов с глубокой депрессией [90–92], что может быть связано с ингибированием ОЗ норадреналина. Редукция соматических проявлений депрессии при лечении препаратом убедительно показана в последующем анализе 6 двойных слепых РКИ [93], при этом более выраженной активности у пациентов с меланхолией выявлено не было.
Дулоксетин можно использовать при стрессовом недержании мочи [86] и болевом синдроме на фоне диабетической периферической нейропатии [94]. Опубликованы данные о позитивном влиянии препарата у пациентов с фибромиалгией [95].
Селективные ингибиторы ОЗ норадреналина (СИОЗН)
К препаратам группы относятся томоксетин, атомоксетин, ребоксетин. Несмотря на предварительные данные, наличие антидепрессивной активности, после крупномасштабной II фазы клинических испытаний изучение томоксетина было остановлено [96]. Атомоксетин продемонстрировал эффективность при лечении синдрома гиперактивности с дефицитом внимания [97] и был одобрен для применения по этому показанию как первый препарат без психостимулирующей активности.
Ребоксетин
До настоящего времени ребоксетин остается единственным СИОЗН, одобренным FDA и EMEA в качестве антидепрессанта. Препарат является сильным и высокоселективным ингибитором ОЗ норадреналина и оказывает лишь незначительное влияние на ОЗ серотонина, а также обладает слабым аффинитетом к мускариновым, Н1-гистаминовым, α1-адренергическим и D2-дофаминовым рецепторам [98].
Ребоксетин быстро всасывается при приёме внутрь, имеет линейную кинетику в дозе до 12 мг/сут. Биодоступность составляет 94,5 %, максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 ч [99]. Т1/2 равен 13 ч. Длительный приём и пол пациента не влияют на фармакокинетику [100]. Более 97 % препарата связывается с белками плазмы. Ребоксетин преимущественно метаболизируется при участии цитохрома CYP3A4 [99]. У пациентов с нарушением функции печени утяжеление течения процесса [100] и нарастание плазменных концентраций препарата [99] не описаны. Главным путём метаболизма ребоксетина является печёночный, небольшая часть выводится с мочой. Тем не менее, у пожилых лиц и пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы препарата.
Ребоксетин продемонстрировал эффективность при лечении депрессий в большинстве РКИ в сравнении с плацебо и основными антидепрессантами [101, 102]. Эффективны короткие и длительные курсы лечения препаратом при всех степенях тяжести депрессии.
В сравнении с плацебо ребоксетин обладает значительно большей эффективностью у госпитализированных больных с глубокой депрессией [103]. Анализ проспективных РКИ ребоксетина в дозе 8–10 мг в течение 4–8 недель показал статистически значимую редукцию симптомов по шкале HAM-D [104].
В двойном слепом сравнительном исследовании ребоксетина и имипрамина при депрессиях по шкалам MADRS и CGI была показана одинаковая эффективность обоих препаратов [105]. В подгруппах пациентов с меланхолической депрессией выявлено преимущество ребоксетина над имипрамином [106].
В сравнении с СИОЗС ребоксетин показал аналогичную эффективность. Так, в одном из исследований пациенты с депрессией получали 8–10 мг/сут ребоксетина или 20–40 мг/сут флуоксетина в течение 8 недель. Эффективность обоих ЛС оказалась аналогичной, но ребоксетин обнаружил преимущество в степени редукции симптомов по шкале HAM-D у больных с тяжёлой депрессией [107]. Сравнимая эффективность ребоксетина и флуоксетина показана в аналогичном по дизайну исследовании (n = 381) [108]. При сопоставлении ребоксетина и сертралина в течение 5 недель также не было выявлено различий в эффективности [109].
РКИ демонстрируют особую активность ребоксетина в некоторых подгруппах больных. Например, при лечении ребоксетином больных старше 65 лет (n = 347) в течение 8 недель в дозе 4–6 мг/сут не выявлено отличий в эффективности в сравнении с имипрамином в дозе 50–100 мг/сут [110]. У пациентов с постинсультной депрессией выявлено преимущество циталопрама при тревожной депрессии и ребоксетина при заторможенной депрессии [111, 112].
Ребоксетин хорошо зарекомендовал себя при профилактике рецидивов депрессии, что показано в плацебо-контролируемом исследовании (n = 283), продолжавшемся 46 недель [113].
Ребоксетин демонстрирует хорошую переносимость и безопасность, в том числе в сравнении с ТЦА. Терапия СИОЗН не сопровождается увеличением риска судоророжного синдрома, ортостатической гипотензии и других кардиоваскулярных осложнений. Повышенная потливость, запор и сухость во рту – наиболее частые НПР у пациентов, принимающих ребоксетин [114]. Препарат может вызвать психомоторное возбуждение, нервозность, беспокойство, гастроинтестинальные расстройства и сексуальную дисфункцию [106]. Так же типичны (благодаря норадренергической активации) тремор и неусидчивость, иногда сопровождающиеся нарушениями сна. Реже отмечаются тахикардия и гипертензия.
Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО)
Эффективность всех необратимых ИМАО при депрессии аналогична таковой для ТЦА у амбулаторных больных [115]. У стационарных пациентов ТЦА более эффективны, чем фенелзин и изокарбоксазид. Ответ на лечение необратимыми ИМАО выше у пациентов, страдающих депрессией с анергическим компонентом и атипичными чертами [115–117]. Необратимые ИМАО рассматриваются преимущественно как препараты второй линии в связи с потенциальной опасностью развития тяжёлых НПР [118].
Применение ИМАО наиболее оправдано при резистентной к ТЦА депресии как при монотерапии, так и в сочетании с ТЦА, что подтверждается данными ретроспективных исследований [119–121]. Предложенная тактика наращивания дозы ИМАО (в частности, транилципромина) [122] при рефрактерной депрессии не нашла значимого подтверждения.
Ингибитор МАО-В селегилин, который преимущественно используется в комбинированной терапии болезни Паркинсона, чаще демонстрирует умеренный антидепрессивный эффект [123, 124], однако препарат одобрен FDA в виде трансдермальной формы в качестве антидепрессанта.
Обратимые ИМАО-А (моклобемид, брофаромин) считаются сравнимыми по эффективности с ТЦА и СИОЗС, но отчасти менее активными, чем необратимые ИМАО [125]. Высокие дозы моклобемида могут быть более эффективны при тяжёлых депрессиях [125].
Агомелатин – агонист мелатониновых и селективный антагонист серотониновых рецепторов
Многочисленные исследования у животных и клинические испытания у больных депрессией дают основание полагать, что агомелатин, сильный специфический агонист MT1- и MT2-мелатониновых рецепторов [126] и антагонист 5-HT2C-серотониновых рецепторов [127] в ЦНС, обладает антидепрессивной активностью [128]. Как и мелатонин, препарат обладает также антагонистическим дофаминергическим влиянием, связанным с вовлечением стриальных ГАМК-ергических механизмов [129].
Плазменные концентрации после приёма 30–120 мг агомелатина достигают максимума через 30 мин [130]. Связывание с белками крови составляет 75–95 % [131]. Препарат метаболизируется преимущественно с участием ферментов CYP1A2, CYP2C9 и, в меньшей степени, CYP1A1 [130].
В некоторых РКИ продемонстрирована хорошая антидепрессивная активность и переносимость агомелатина [132–134] в сравнении пароксетином, венлафаксином и плацебо. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании стационарных пациентов с депрессией по изучению режима дозирования [135, 136] сравнили две дозы агомелатина (однократно внутрь вечером в течение 4–8 недель). Оказалось, что пациенты, получавшие 5 мг/сут агомелатина, показали тенденцию к большей выраженности клинических эффектов: в группе низкой дозы редукция симптомов по шкале MADRS составила 51,8 %, тогда как в группе высокой дозы (100 мг/сут) – только 41,1 %.
В межнациональном многоцентровом РКИ (n = 711) [132] пациентов с депрессией в возрасте 18–65 лет после обязательного недельного вводного приёма плацебо и исключения положительных плацебо-реакторов рандомизировали на приём агомелатина (1, 5 или 25 мг/сут) однократно внутрь вечером, пароксетина (20 мг/сут) однократно утром или плацебо. Оказалось, что достоверная эффективность была только у агомелатина в дозе 25 мг/сут, в остальных дозах активность не отличалась от плацебо. В противовес пароксетину (стойкий эффект через 4 недели приёма), агомелатин в дозе 25 мг/сут давал такой же эффект уже через 2 недели лечения.
Другое двойное слепое РКИ [137] показало, что уровень длительных ремиссий при приёме агомелатина 25 мг/сут составляет 52,7 %, а в группе пароксетина 20 мг/сут – 61,9 %, хотя через 12 недель (в периоде отмены лечения) статистическая разница в достигнутом эффекте не наблюдалась. Агомелатин в этом РКИ не приводил к развитию синдрома отмены после прекращения лечения.
При сравнении агомелатина и венлафаксина (n = 276) уровень ремиссий при лечении этими препаратами оказался сопоставимым и составил 56,9 % и 59,7 % соответсвенно [134].
Агомелатин обладает лучшей переносимостью, чем СИОЗС и СИОЗН. Чаще, чем в группах плацебо, встречаются такие НПР, как головкружение, назофарингиты, грипп [134].
Новые фармакологические подходы к лечению депрессий
Серотонинергические антидепрессанты
Представителем этой группы является гепирон – парциальный агонист 5-HT1A-серотониновых рецепторов. В исследованиях на животных у препарата выявлены анксиолитические и антидепрессивные свойства [138,139]. Проведено только три двойных слепых РКИ. В одном – гепирон и имипрамин были эффективнее плацебо в редукции степени выраженности симптомов депрессии по шкале HAM-D через 6 и 8 недель соответсвенно [140]. Терапия гепироном показала лучшую переносимость и тенденцию к меньшему числу выбывших из исследования в сравнении с имипрамином.
В РКИ с участием амбулаторных больных (n = 145) с использованием низких (10–50 мг) или высоких (20–100 мг) доз гепирона применение более высоких доз сопровождалось более выраженным эффектом по шкале HAM-D в сравнении с плацебо уже в течение первых 7 дней лечения. Из осложнений терапии отмечали головную боль, тошноту, сонливость или бессонницу [141].
В РКИ с участием пациентов со средней или тяжёлой депрессией (n = 209) гепирон в дозе 20–80 мг/сут продемонстрировал эффективность в течение 56 дней терапии [142].
Несмотря на то, что эти предварительные исследования подтвердили антидепрессивную активность гепирона, дальнейшая разработка препарата производителем была прекращена. Так же остановлено изучение серотонинергических препаратов ипсапирона, флезиноксана и тандоспирона.
Антагонисты рецепторов тахикинина (neurokinin receptors, NK)
При разработке новых подходов в фармакотерапии депрессии было обращено внимание на роль представителя пептидного семейства тахикининов – субстанции Р [143, 144]. Тахикининовые NK1-рецепторы специфичны к субстанции Р и локализуются совместно с рецепторами к моноаминам в некоторых отделах ЦНС [144]. Некоторые NK1-антагонисты могут использоваться в качестве противорвотных средств [144]. Из-за отсутствия доказательной базы препараты пока не разрешены к применению FDA и EMEA в качестве антидепрессантов.
В двойном слепом РКИ NK1-антагонист сравнили с СИОЗС и показали его превосходство над плацебо [143]. В некоторых исследованиях показана эффективность NK1-антагонистов в комбинированной терапии депрессии [145]. NK1-антагонисты могут стать новым классом антидепрессантов с хорошей переносимостью. Типичными и невыраженными НПР являются головная боль, сонливость, тошнота, утомляемость и слабость [143].
Стратегия воздействия на питуитарную адреналовую систему
Антагонисты рецепторов CRH1 (corticotropin-releasing hormone receptors)
У больных депрессией изучался только один антагонист CRH1-рецепторов, расположенных в гипоталамусе. В открытом исследовании клинически значимая редукция симптоматики по шкалам HAM-D и HAM-A отмечалась в течение 4 недель лечения [146]. После постепенной отмены препаратов было обнаружено некоторое усиление депрессивной симптоматики. Активность питуитарной адреналовой системы не изменялась, что подтверждало селективность препарата в отношении именно CRH1-рецепторов и отсутствие влияния на CRH2-рецепторы. К концу исследования было обнаружено некоторое ухудшение течения депрессии. Дальнейшее изучение препарата было прекращено в связи с повышением уровня печёночных ферментов на фоне его приёма.
Из-за недостатка двойных слепых РКИ вопрос о целесообразности фармакотерапевтического воздействия на CRH1-рецепторы in vivo до сегодняшнего дня остается открытым.
Ингибиторы синтеза стероидов
Имеются сведения об антидепрессивном эффекте препаратов-ингибиторов синтеза стероидов. Так, в открытых исследованиях и отдельных наблюдениях сообщалось об антидепрессивном действии фунгицида кетоконазола [147–152]. В РКИ по изучению предполагаемого свойства кетоконазола этот эффект был обнаружен только у пациентов с повышенным уровнем естественных глюкокортикоидов и отсутствовал у лиц с нормальным их содержанием [153]. Другое двойное слепое РКИ с участием резистентных к традиционной терапии пациентов с депрессией показало недостаточную эффективность кетоконазола [154].
В отдельных наблюдениях и открытых исследованиях была показана антидепрессивная активность метирапона [147, 150, 155, 156]. В исследовании с участием 8 стационарных пациентов отмечена редукция симптомов по шкале MADRS более чем на 50 % в течение 2 недель лечения [157]. Добавление метирапона к серотонинергическим антидепрессантам приводило к достоверному нарастанию антидепрессивного действия [158]. Тем не менее, доказательств антидепрессивной эффективности кетоконазола и метирапона недостаточно.
Существенным ограничением терапии ингибиторами синтеза стероидов является высокий риск развития недостаточности надпочечников и необходимость заместительной терапии гидрокортизоном [157]. У пациентов с гиперкортизолемией и тяжёлой депрессией эти препараты могут быть использованы в случае выраженной резистентности к традиционным антидепрессантам, хотя на сегодняшний день нет информации об отдаленных результатах предлагаемого подхода.
Нейроактивные стероиды
Нейроактивные стероиды модулируют активность нейротрансмиттерных рецепторов [159] и демонстрируют антидепрессивные и анксиолитические свойства в экспериментах у животных [160, 161]. Антидепрессанты, в частности СИОЗС, увеличивают концентрацию эндогенных нейроактивных стероидов в различных участках головного мозга [159], что может вносить вклад в их терапевтическое действие. Однако синтетические аналоги нейроактивных стероидов ещё не разрешены к применению у человека.
Интересен дегидроэпиандростерон – нейроактивный стероид, который является блокатором ГАМКА-рецепторов и антагонистом глюкокортикоидных рецепторов [159, 162, 163]. Открытое исследование [164] указало на возможное антидепрессивное действие дегидроэпиандростерона [164}. Первое двойное слепое РКИ продемонстрировало достоверно большую редукцию симптомов по шкале HAM-D у пациентов с депрессией при лечении дегидроэпиандростероном в комбинации с традиционными антидепрессантами [163]. С другой стороны, известно, что уровень дегидроэпиандростерона выше у больных депрессией, чем у здоровых добровольцев [165], что противоречит предположению о возможности назначения препарата при депрессивных расстройствах.
Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов
Синтетические антагонисты глюкокортикоидных рецепторов блокируют эффекты кортизола. Антагонистом глюкокортикоидных рецептеров и рецепторов прогестерона является мифепристон, используемый в ряде стран для прерывания беременности в I триместре. В отдельных случаях препарат редуцировал депрессивные симптомы у пациентов, резистентных к терапии антидепрессантами [166]. Открытое исследование у пациентов с психотической (бредовой) депрессией продемонстрировало заметную редукцию симптоматики по шкале BPRS у большинства пациентов [167]. Коренное улучшение состояния наблюдалось уже после 7 дней приёма высоких доз мифепристона. Плацебо-контролируемая серия приёмов мифепристона у 5 пациентов, страдающих психотической депрессией, показала редукцию симптомов по шкале HAM-D на 26 % [168].
Однако из-за антагонизма мифепристона в отношении рецепторов прогестерона применение этого препарата в качестве антидепрессанта имеет существенные ограничения. В настоящее время изучается селективный антагонист глюкокортикоидных рецепторов Org 34517.
Антидепрессанты растительного происхождения
Наиболее глубоко исследованы антидепрессивные свойства растения Hypericum perforatum (зверобоя продырявленного). Возможно препарат обладает определенными серотонинергическими свойствами и способностью ингибировать МАО [169]. Имеются сообщения о небольшой активности зверобоя в отношении блокады ОЗ серотонина (Kasper и соавт., 1999). Несмотря на наличие некоторых противоречий в результатах исследований [170], считается, что H. perforatum можно использовать при депрессивных расстройствах лёгкой и средней степени тяжести [171-175], если после обработки растения в нем сохраняется достаточная концентрация гиперицина. В некоторых странах препарат H. perforatium уже одобрен по обозначенным показаниям.
В рандомизированных сравнительных исследованиях не было выявлено достоверных различий между препаратом H. perforatium и флуоксетином [176, 177], пароксетином [178] и сертралином [179, 180]. Непрямые сравнения препарата H. perforati и флуоксетина также не показали различий в их терапевтической активности [181]. Были продемонстрированы преимущества H. perforati перед флуоксетином [182], однако без существенной разницы терапии обоими препаратами, в сравнении с группой плацебо-контроля. Тем не менее, частота ремиссий оказалась выше у пациентов, принимавших СИОЗС [183].
Никаких достоверных различий в плане эффективности препарата H. perforatium в сравнении с имипрамином при лечении мягкой и умеренной депрессии выявлено не было [184, 185]. Показано, что препарат H. perforatum по терапевтической эффективности сравним с низкими дозами ТЦА [186, 187]. Однако доказательных выводов об эффективности зверобоя при депрессиях сделать на сегодняшний день не представляется возможным.
Исследования показали лучшую переносимость препарата H. perforatium в сравнении с СИОЗС и ТЦА [178, 183, 85]. Главным преимуществом терапии было отсутствие антихолинергических НПР, седации, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и сексуальных расстройств [188]. Препарат безопаснее ТЦА в отношении влияния на сердечную деятельность [189].
Увеличивается риск фотосенсибилизации [172, 90] и следует избегать сопутствующего назначения СИОЗС и ИМАО вследствии возможности лекарственных взаимодействий [169], а также комбинаций с антикоагулянтами (варфарином), ингибиторами протеаз (индинавир), цитостатиками (иматиниб, иринотекан) [191]. Потенциально опасно возможное влияние H. perforatium на кинетику средств растительного происхождения [192], например, дигоксина и циклоспорина, а также на активность оральных контрацептивов (особенно при низкодозированной оральной контрацепции).
Литература
1. Kasper S., Möller H.J. Antidepressive Psychopharmakatherapie: selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) als neues Wirkprinzip. Deutsches Аrzteblatt 1995; 92:A428–434.
2. Owens M.J., Knight D.L., Nemeroff C.B. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine // Biol Psychiatry. 2001; Sep 1; 50: 5: 345–350.
3. Nemeroff C.B., Owens M.J. Pharmacological differences among the SSRIs: Focus on monoamine transporters and the HPA axis // CNS Spectrums 2004; 6:23–31.
4. Preskorn S.H. Clinically relevant pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. An overview with emphasis on pharmacokinetics and effects on oxidative drug metabolism // Clin Pharmacokinet 1997; 32: Suppl 1: 1–21.
5. Piccinelli M., Pini S., Bellantuono C., Wilkinson G. Efficacy of drug treatment in obsessive-compulsive disorder. A meta-analytic review // Br J Psychiatry 1995; Apr; 166: 4: 424–443.
6. Anderson I.M., Tomenson B.M. Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibition compared with tricyclic antidepressants: a meta-analysis // BMJ Jun 1995; 310: 1433–1438.
7. Montgomery S.A, Kasper S. Comparison of compliance between serotonergic reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis // Int Clin Psychopharmacol 1995; 9: 33–40.
8. Anderson I.M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability // J Affect Disord 2000; Apr; 58: 1: 19–36.
9. Trindade E., Menon D., Topfer L.A., Coloma C. Adverse effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis // CMAJ 1998; Nov: 17: 159: 10: 1245–1252.
10. Steffens D.C., Krishnan K.R., Helms M.J. Are SSRIs better than TCAs? Comparison of SSRIs and TCAs: a meta-analysis // Depress Anxiety 1997; 6: 1: 10–18.
11. Arroll B., Macgillivray S., Ogston S. et al. Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressants and SSRIs compared with placebo for treatment of depression in primary care: a meta-analysis // Ann Fam Med 2005; Sep-Oct; 3: 5: 449–456.
12. Edwards J.G., Anderson I. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors // Drugs 1999; Apr; 57: 4: 507–533.
13. Gartlehner G., Hansen R.A., Carey T.S. et al. Discontinuation rates for selective serotonin reuptake inhibitors and other second-generation antidepressants in outpatients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis // Int Clin Psychopharmacol 2005; Mar; 20: 2: 59–69.
14. Lépine J.P., Caillard V., Bisserbe J.C. et al. A randomized, placebo-controlled trial of sertraline for prophylactic treatment of highly recurrent major depressive disorder // Am J Psychiatry 2004 May; 161: 5: 836–842.
15. Bogetto F., Bellino S., Revello R.B., Patria L. Discontinuation syndrome in dysthymic patients treated with selective serotonin reuptake inhibitors: a clinical investigation // CNS Drugs 2002; 16: 4: 273–283.
16. Rosenbaum J.F., Fava M., Hoog S.L. et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial // Biol Psychiatry 1998; Jule: 15: 44: 2: 77–87.
17. Fava M., Mulroy R., Alpert J. et al. Emergence of adverse events following discontinuation of treatment with extended-release venlafaxine // Am J Psychiatry 1997; Dec; 154: 12: 1760–1762.
18. Haddad P. The SSRI discontinuation syndrome // J Psychopharmacol 1998; 12: 3: 305–313.
19. Bauer M., Whybrow P.C., Angst J. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 2: Maintenance treatment of major depressive disorder and treatment of chronic depressive disorders and subthreshold depressions // World J Biol Psychiatry 2002; Apr: 3: 2: 69–86.
20. Hyttel J., Bøgesø K.P., Perregaard J., Sánchez C. The pharmacological effect of citalopram residues in the (S)-(+)-enantiomer // J Neural Transm Gen Sect 1992; 88: 2: 157–160.
21. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine // Biol Psychiatry. 2001; Sep: 1: 50: 5: 345–350.
22. Sánchez C, Bøgesø KP, Ebert B et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer // Psychopharmacology (Berl) 2004; Jul: 174: 2: 163–176.
23. Sánchez C., Bøgesø K.P., Ebert B., Reines E.H. The role of the R- and S-enanatiomers in the efficacy of citalopram versus escitalopram. 24th Congress of the CINP, Paris 2004.
24. Chen F., Larsen M.B., Neubauer H.A. et al. Characterization of two overlapping S-citalopram binding sites on the serotonin transporter. 24th Congress of the CINP Paris 2004.
25. Bielski R.J., Ventura D., Chang C.C. A double-blind comparison of escitalopram and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder // J Clin Psychiatry 2004; Sep: 65: 9: 1190–1196.
26. Montgomery S.A., Huusom A.K., Bothmer J. A randomised study comparing escitalopram with venlafaxine XR in primary care patients with major depressive disorder // Neuropsychobiology 2004; 50: 1: 57–64.
27. Ventura D., Armstrong E.P., Skrepnek G.H., Haim Erder M. Escitalopram versus sertraline in the treatment of major depressive disorder: a randomized clinical trial // Curr Med Res Opin 2007; Feb: 23: 2: 245–250.
28. Gorman J.M., Korotzer A., Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo-controlled trials // CNS Spectr 2002; Apr: 7: 4: Suppl 1: 40–44.
29. Auquier P., Robitail S., Llorca P.M., Rive B. Comparison of escitalopram and citalopram efficacy: a meta-analysis // Int J Psychiatry Clin Pract 2003; 7: 259–268.
30. Einarson T.R. Evidence based review of escitalopram in treating major depressive disorder in primary care // Int Clin Psychopharmacol 2004; Sep: 19: 5: 305–310.
31. Lepola U., Wade A., Andersen H.F. Do equivalent doses of escitalopram and citalopram have similar efficacy? A pooled analysis of two positive placebo-controlled studies in major depressive disorder // Int Clin Psychopharmacol 2004; May: 19: 3: 149–155.
32. Llorca P.M., Azorin J.M., Despiegel N., Verpillat P. Efficacy of escitalopram in patients with severe depression: a pooled analysis // Int J Clin Pract 2005; Mar: 59: 3: 268–275.
33. Fava M., Rush A.J., Thase M.E. et al. 15 years of clinical experience with bupropion HCl: from bupropion to bupropion SR to bupropion XL // Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005; 7: 3: 106–113.
34. Yatin S.M., Miller G.M., Norton C., Madras B.K. Dopamine transporter-dependent induction of C-Fos in HEK cells // Synapse 2002; Jul: 45: 1: 52–65.
35. Rotzinger S., Bourin M., Akimoto Y. et al. Metabolism of some "second"- and "fourth"-generation antidepressants: iprindole, viloxazine, bupropion, mianserin, maprotiline, trazodone, nefazodone, and venlafaxine // Cell Mol Neurobiol 1999; Aug: 19: 4: 427–442.
36. Thase M.E., Haight B.R., Richard N. et al. Remission rates following antidepressant therapy with bupropion or selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of original data from 7 randomized controlled trials // J Clin Psychiatry 2005; Aug: 66: 8: 974–981.
37. Swindle R.W., Rosenbaum J.F., Mallinckrodt C.H. et al. Efficacy of duloxetine treatment: Analysis of pooled data from six placebo- and SSRI-controlled clinical trials. Poster, CINP, Paris, France 2004.
38. Weihs K.L., Houser T.L., Batey S.R. et al. Continuation phase treatment with bupropion SR effectively decreases the risk for relapse of depression // Biol Psychiatry 2002; May: 1: 51: 9: 753–761.
39. Dunner D.L., Zisook S., Billow A.A. et al. A prospective safety surveillance study for bupropion sustained-release in the treatment of depression // J Clin Psychiatry 1998; Jul: 59: 7: 366–373.
40. Settle E.C., Stahl S.M., Batey S.R. et al. Safety profile of sustained-release bupropion in depression: results of three clinical trials // Clin Ther 1999; Mar: 21: 3: 454–463.
41. Coleman C.C., Cunningham L.A., Foster V.J. et al. Sexual dysfunction associated with the treatment of depression: a placebo-controlled comparison of bupropion sustained release and sertraline treatment // Ann Clin Psychiatry 1999; Dec: 11: 4: 205–215.
42. Anttila S.A., Leinonen E.V. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine // CNS Drug Rev 2001; Fall: 7: 3: 249–264.
43. Möller HJ, Volz HP. Drug treatment of depression in the 1990s. An overview of achievements and future possibilities // Drugs 1996; Nov: 52: 5: 625–638.
44. Wheatley D.P., van Moffaert M., Timmerman L., Kremer C.M. Mirtazapine: efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder. Mirtazapine-Fluoxetine Study Group. J Clin Psychiatry 1998; Jun: 59: 6: 306–312.
45. Leinonen E., Skarstein J., Behnke K. et al. Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalopram: a double-blind, randomized study in patients with major depressive disorder. Nordic Antidepressant Study Group // Int Clin Psychopharmacol 1999; Nov: 14: 6: 329–337.
46. Benkert O., Szegedi A., Kohnen R. Mirtazapine compared with paroxetine in major depression // J Clin Psychiatry 2000; Sep: 61: 9: 656–663.
47. Kasper S. Clinical efficacy of mirtazapine: a review of meta-analyses of pooled data // Int Clin Psychopharmacol 1995; Dec: 10: Suppl 4: 25–35.
48. Stahl S., Zivkov M., Reimitz P.E. et al. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression // Acta Psychiatr Scand 1997; Suppl: 391: 22–30.
49. Bech P. Meta-analysis of placebo-controlled trials with mirtazapine using the core items of the Hamilton Depression Scale as evidence of a pure antidepressive effect in the short-term treatment of major depression // Int J Neuropsychopharmacol 2001; Dec: 4: 4: 337-345.
50. Malhi G.S., Mitchell P.B. Dual-action antidepressants: Mechanisms of action and clinical use // Prim Psychiatry 2003; 10: 62–66.
51. Fawcett J., Barkin R.L. Review of the results from clinical studies on the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of patients with major depression // J Affect Disord 1998; Dec: 51: 3: 267–285.
52. Stahl S.M., Grady M.M., Moret C., Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants // CNS Spectr 2005; Sep: 10: 9: 732–747.
53. Vis P.M., van Baardewijk M., Einarson T.R. Duloxetine and venlafaxine-XR in the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of randomized clinical trials // Ann Pharmacother 2005; Nov: 39: 11: 1798–1807. Epub 2005 Sep 27.
54. Papakostas G.I., Fava M. A meta-analysis of clinical trials comparing milnacipran, a serotonin--norepinephrine reuptake inhibitor, with a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of major depressive disorder // Eur Neuropsychopharmacol 2007; Jan: 17: 1: 32–36.
55. Muth E.A., Haskins J.T., Moyer J.A. et al. Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy-45,030, an ethyl cyclohexanol derivative // Biochem Pharmacol 1986; Dec: 15: 35: 24: 4493–4497.
56. Wang CP, Howell SR, Scatina J, Sisenwine SF. The disposition of venlafaxine enantiomers in dogs, rats, and humans receiving venlafaxine // Chirality. 1992; 4(2): 84–90.
57. Muth EA, Moyer JA, Haskins JT et al. Biochemical, neurophysiological, and behavioural effects of Wy-45,233 and other identified metabolites of the antidepressant venlafaxine // Drug Dev Res. 1991;23:191-199.
58. Bolden-Watson C., Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes // Life Sci 1993; 52: 12: 1023–1029.
59. Howell S.R., Husbands G.E., Scatina J.A., Sisenwine S.F. Metabolic disposition of 14C-venlafaxine in mouse, rat, dog, rhesus monkey and man // Xenobiotica 1993; Apr: 23: 4: 349–359.
60. Feighner J.P. The role of venlafaxine in rational antidepressant therapy // J Clin Psychiatry 1994; Sep: 55 Suppl A: 62–68.
61. Lecrubier Y., Bourin M., Moon C.A. et al. Efficacy of venlafaxine in depressive illness in general practice // Acta Psychiatr Scand 1997; Jun: 95: 6: 485–493.
62. Thase M.E. Efficacy and tolerability of once-daily venlafaxine extended release (XR) in outpatients with major depression. The Venlafaxine XR 209 Study Group // J Clin Psychiatry 1997; Sep: 58: 9: 393–398.
63. Tylee A., Beaumont G., Bowden M.W. A double-blind, randomized, 12-week comparison study of the safety and efficacy of venlafaxine and fluoxetine in moderate to severe major depression in general practice // Primary Care Psychiatry 1997; 3: 51–58.
64. Cunningham L.A. Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Venlafaxine XR 208 Study Group // Ann Clin Psychiatry 1997 Sep: 9: 3: 157–164.
65. Rudolph R.L., Feiger A.D. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression // J Affect Disord 1999; Dec: 56: 2–3: 171–181.
66. Benedictis E. Double-blind comparison of venlafaxine and amitriptyline in outpatients with major depression with or without melancholia // J Psychopharmacol 2000; Mar: 14: 1: 61–66.
67. Sir A., D'Souza R.F., Uguz S. et al. Randomized trial of sertraline versus venlafaxine XR in major depression: efficacy and discontinuation symptoms // J Clin Psychiatry 2005; Oct: 66: 10: 1312–1320.
68. Bielski R.J., Bose A., Chang C.C. A double-blind comparison of escitalopram and paroxetine in the long-term treatment of generalized anxiety disorder // Ann Clin Psychiatry 2005; Apr-Jun: 17: 2: 65–69.
69. Smith D., Dempster C., Glanville J. et al. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis // Br J Psychiatry 2002 May: 180: 396–404.
70. Thase M., Entsuah A., Rudolph R. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors // Br J Psychiatry 2001; 178: 234–241.
71. Entsuah R., Huang, H., Willard L. Venlafaxine and SSRIs: pooled remission analysis (meta-analysis of 31 studies of >7000 patients). Yokohama, Japan World Congress of Psychiatry (WCP) 2002.
72. Einarson T. Comparison of extended relase venlafaxine, SSRIs and TCAs in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trials // Clin Ther 1999; 21: 296-308.
73. Anderson I. Meta-analytical studies on new antidepressants // Br Med Bull 2001; 57: 161–178.
74. Thase M.E., Entsuah R., Ahmed S. et al. Meta-Analysis of randomized controlled trials comparing venlafaxine and SSRIs: The evidence revisited. Prestented at the APA, Atlanta 2005.
75. Hansen R.A., Gartlehner G., Lohr K.N. et al. Efficacy and safety of second–-generation antidepressants in the treatment of major depressive disorder // Ann Intern Med 2005; 143: 415–426.
76. Entsuah R., Derivan A., Kikta D. Early onset of antidepressant action of venlafaxine: pattern analysis in intent-to-treat patients // Clin Ther. 1998; May-Jun: 20: 3: 517–526.
77. Rudolph R.L., Fabre L.F., Feighner J.P. et al. A randomized, placebo-controlled, dose-response trial of venlafaxine hydrochloride in the treatment of major depression // J Clin Psychiatry 1998; Mar: 59: 3: 116–122.
78. Guelfi J.D., White C., Hackett D. et al. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia // J Clin Psychiatry 1995; Oct: 56: 10: 450–458.
79. Montgomery S.A., Entsuah R., Hackett D. et al. Venlafaxine versus placebo in the preventive treatment of recurrent major depression // J Clin Psychiatry 2004; Mar: 65: 3: 328–336.
80. Entsuah R. Venlafaxine vs. SSRIs: Comparison of somatic symptom reduction. New York, USA Congress of the American Psychiatric Association (APA) 2004.
81. Bymaster F.P., Dreshfield-Ahmad L.J., Threlkeld P.G. et al. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors // Neuropsychopharmacology 2001; Dec: 25: 6: 871–880.
82. Pitsikas N. Duloxetine Eli Lilly & Co // Curr Opin Investig Drugs 2000; Sep: 1: 1: 116–121.
83. Turcotte J.E., Debonnel G., de Montigny C. et al. Assessment of the serotonin and norepinephrine reuptake blocking properties of duloxetine in healthy subjects // Neuropsychopharmacology 2001; May: 24: 5: 511–521.
84. Sharma A, Goldberg MJ, Cerimele BJ. Pharmacokinetics and safety of duloxetine, a dual-serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor // J Clin Pharmacol. 2000 Feb;40(2):161–167.
85. Skinner M.H., Skerjanec A., Seger M., Hewitt R. The effect of food and bedtime administration an duloxetine pharmacokinetics // Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 129.
86. Kirwin J.L., Goren J.L. Duloxetine. An antidepressant that inhibits both norepinephrine and serotonin uptake // Formulary 2003; 38: 29–37.
87. Nemeroff C.B., Schatzberg A.F., Goldstein D.J. et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder // Psychopharmacol Bull 2002 Autumn: 36: 4: 106–132.
88. Raskin J., Goldstein D.J., Mallinckrodt C.H., Ferguson M.B. Duloxetine in the long-term treatment of major depressive disorder // J Clin Psychiatry 2003; Oct: 64: 10: 1237–1244.
89. Thase M.E., Joliat M.J., Detke M.J. Remission in placebo-controlled trials of duloxetine with an SSRI comparator [abstract] // Biol Psychiatry 2004; 55: 37S.
90. Detke M.J., Lu. Y., Goldstein D.J. et al. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial // J Clin Psychiatry 2002; Apr: 63: 4: 308–315.
91. Detke M.J., Lu Y., Goldstein D.J. et al. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression // J Psychiatr Res 2002; Nov-Dec; 36: 6: 383–390.
92. Brannan S.K., Mallinckrodt C.H., Brown E.B. et al. Duloxetine 60 mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder // J Psychiatr Res 2005 Jan: 39: 1: 43–53.
93. Mallinckrodt C.H., Goldstein D.J., Detke M.J. et al. Duloxetine: A New Treatment for the Emotional and Physical Symptoms of Depression // Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2003; Feb: 5: 1: 19–28.
94. Raskin J., Pritchett Y.L., Chappell A.S. et al. Duloxetine in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain - results from three clinical trials. Poster, APA, Atlanta, GA, 2005.
95. Arnold L.M., Crofford L.J., Wohlreich M. et al. (2004) A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without depressive disorder. Duloxetine Fibromyalgia Trial Group // Arth Rheum 2004; 50: 2974–2984.
96. Preti A. Tomoxetine (Eli Lilly & Co) // Curr Opin Investig Drugs 2002; Feb: 3: 2: 272–277.
97. Banaschewski T., Roessner V., Dittmann R.W. et al. Non-stimulant medications in the treatment of ADHD // Eur Child Adolesc Psychiatry 2004; 13: Suppl 1: I: 102–116.
98. Wong E.H., Sonders M.S., Amara S.G. et al. Reboxetine: a pharmacologically potent, selective, and specific norepinephrine reuptake inhibitor // Biol Psychiatry 2000; May: 1: 47: 9: 818–829.
99. Fleishaker J.C. Clinical pharmacokinetics of reboxetine, a selective norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of patients with depression // Clin Pharmacokinet 2000; Dec: 39: 6: 413–427.
100. Dostert P., Benedetti M.S., Poggesi I. Review of the pharmacokinetics and metabolism of reboxetine, a selective noradrenaline reuptake inhibitor // Eur Neuropsychopharmacol 1997; Apr: 7: Suppl: 1: S 23–35.
101. Montgomery S.A. Reboxetine: additional benefits to the depressed patient // J Psychopharmacol 1997; 11: 4: Suppl: S 9–15.
102. Hajos M., Fleishaker J.C., Filipiak-Reisner J.K. et al. The selective norepinephrine reuptake inhibitor antidepressant reboxetine: pharmacological and clinical profile // CNS Drug Rev 2004; Spring: 10: 1: 23–44.
103. Versiani M., Amin M., Chouinard G. Double-blind, placebo-controlled study with reboxetine in inpatients with severe major depressive disorder // J Clin Psychopharmacol 2000; Feb: 20: 1: 28–34.
104. Montgomery S.A. Reboxetine: additional
.не осилила 
.gif)
Тема: антидепрессанты: рецепторные механизмы действия (Прочитано 16950 раз)
Оффлайн
